Tratamiento de las infecciones en Pediatría · Guía rápida para la selección del tratamiento antimicrobiano empírico

Infecciones por virus del herpes simple 1 y 2


Fecha de actualización: 17/12/2018
(V.2.0/2018)

Cita sugerida: Daoud Z., Ramos Amador JT Morillo Gutiérrez B., Muñoz Hiraldo E.. Infecciones por virus Herpes simplex 1 y 2 (v.2/2018). Guía_ABE. Infecciones en Pediatría. Guía rápida para la selección del tratamiento antimicrobiano empírico [en línea] [actualizado el 17/12/2018; consultado el dd/mm/aaaa]. Disponible en http://www.guia-abe.es/

Introducción / puntos clave

Los virus Herpes simplex 1 y 2 (VHS-1, VHS-2) son virus ADN, de doble cadena, neurotropos, con una alta seroprevalencia que se incrementa con la edad. Tienen como único reservorio el hombre y se transmiten principalmente a través del contacto estrecho con secreciones orales (VHS-1) o genitales (VHS-2) entre un huésped susceptible y una persona infectada con o sin lesiones visibles.

Tras la primoinfección, los virus Herpes simplex 1 y 2 permanecen en estado de latencia de por vida, pudiendo reactivarse posteriormente gracias a su capacidad de cronificarse en los ganglios sensitivos. El sitio donde permanece latente el VHS-1 es el ganglio trigeminal, mientras que el VHS-2 tiene tropismo por los ganglios sensitivos sacros, si bien pueden afectar cualquier ganglio sensitivo, según el sitio de la infección primaria. Durante dicho periodo de latencia puede reactivarse de modo asintomático y, ocasionalmente, con síntomas clínicos, que pueden ser graves, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos. Estas reactivaciones son la consecuencia del transporte axonal anterógrado a la mucosa inervada, con replicación viral subsiguiente al epitelio y eliminación del virus. La frecuencia y gravedad de las reactivaciones depende de muchos factores, incluidos la inmunodeficiencia, traumatismos, estrés, infecciones intercurrentes, cambios hormonales o la exposición a la luz solar. Habitualmente, la reactivación es precedida de síntomas prodrómicos.

En la infancia son mucho más comunes las infecciones por VHS-1 que por VHS-2. La infección por VHS-2 aparece habitualmente con el inicio de relaciones sexuales; la excepción es el herpes neonatal, producido con más frecuencia por VHS-2. Las primoinfecciones tienen una expresividad clínica variable, habitualmente más floridas que las reactivaciones, aunque suelen ser asintomáticas. En niños en edad escolar, adolescentes y adultos, la primoinfección puede cursar como faringitis indistinguible clínicamente de otras

Los niños de 1 a 4 años de edad tienen mayor incidencia de primoinfección por VHS-1 sintomática, manifestándose en forma de gingivoestomatitis herpética, presentando de forma súbita, y tras un periodo de incubación de 6-8 días, fiebre, irritabilidad, enantema ulceroso que afecta las encías y la mucosa oral y lesiones vesiculares periorales dolorosas, que en ocasiones pueden extenderse a los labios y mejillas, territorio correspondiente al dermatoma trigeminal, sialorrea, adenopatías submandibulares y anorexia intensa, que puede dar lugar a la deshidratación o pérdida de peso importante. En estos casos la duración de los síntomas se extiende entre 10-14 días.

Las infecciones genitales también suelen ser subclínicas, sólo entre el 10-25% de las personas con anticuerpos VHS-2 saben que han tenido herpes genital. La eliminación genital asintomática del virus tiende a disminuir con el tiempo desde la primoinfección.

Tanto el VHS-1 como el VHS-2 pueden causar herpes orolabial como genital, pero si la primoinfección orolabial es causada por el VHS-2 o la primoinfección genital es causada por el VHS-1, las recurrencias son menos frecuentes así como su transmisibilidad. La infección previa por VHS-1 reduce el riesgo de contraer VHS-2 en un 50% de los casos, a su vez la primoinfección genital por VHS-2 es más leve en personas con anticuerpos para VHS-1.

El VHS puede infectar la piel fuera de la zona perioral y genital, en particular si existe solución de continuidad; un ejemplo es la infección de la falange distal de los dedos conocido como panadizo herpético, que se debe en general a la autoinoculación viral tras una primoinfección. La queratoconjutivitis herpética es una de las principales causas de amaurosis en países desarrollados, puede ser uni o bilateral y se caracteriza por una conjuntivitis folicular típica asociada a dolor, fotofobia, lagrimeo, quemosis y edema periorbitario. Si la infección progresa pueden aparecer úlceras corneales serpinginosas o dendríticas, patognomónicas de esta enfermedad.

La mayor gravedad de las infecciones herpéticas ocurre en herpes neonatal, encefalitis herpética e infecciones diseminadas, y sobre todo en niños con inmunodeficiencias celulares, aunque la inmunidad humoral también juega un papel importante en su control.

La necesidad de ingreso hospitalario es excepcional en niños sanos, salvo en cuadros de gingivoestomatitis muy dolorosa con intolerancia digestiva o dificultad para tomar líquidos y alimentos. Igualmente, el ingreso es necesario en casos de encefalitis, herpes neonatal, y todas aquellas situaciones que requieran tratamiento antivírico IV.

Puntos clave:

  • Los virus causantes de la gingivoestomatitis habitualmente son VHS-1. El herpes neonatal es producido en el 75% de los casos por VHS-2 y en el 25% restante por VHS-1.
  • El diagnóstico suele ser clínico, por lo que en la práctica, el uso de métodos microbiológicos para el diagnóstico etiológico de las infecciones herpéticas es muy escaso en el niño inmunocompetente con gingivoestomatitis, infecciones leves o recurrencias. En cambio en el niño con infecciones graves o inmunodeprimido suelen ser necesarios el ingreso hospitalario y la práctica de pruebas complementarias, incluyendo cultivo, inmunohistoquímica o PCR.
  • En la mayoría de los casos de gingivoestomatitis el tratamiento inicial será sólo sintomático, considerándose la terapia antiviral oral o IV en casos con importante afectación de mucosa oral o del estado general En inmunodeprimidos está siempre indicado el tratamiento antiviral sistémico y, habitualmente, el ingreso hospitalario.
  • Proponemos un esquema de tratamiento basado en el tipo de infección, la extensión de la misma y la condición clínica del paciente, lo que también determina el ámbito donde se va a llevar a cabo el tratamiento, atención primaria u hospital.
  • El aciclovir es el fármaco de elección, cuyo inicio precoz (primeras 48 horas) puede reducir la duración de la sintomatología y acortar el tiempo de eliminación del virus de 5-10 días a 1-4 días. En adolescentes, puede optarse por comprimidos de su prodroga, el valaciclovir (500-1000 mg cada 12 horas), o bien famciclovir (autorizado en España para mayores de 18 años) como prodroga del penciclovir, que mejoran la biodisponibilidad del aciclovir y permiten intervalos de administración más largos.

La profilaxis con aciclovir puede ser efectiva en pacientes con recurrencias de herpes labial, genital y ocular.


Microorganismos causales y formas clínicas habituales
  VHS-1 VHS-2
Primoinfección Gingivoestomatitis. Herpes mucocutáneo (facial). Herpes genital Infección neonatal : mucocutánea (ojos, piel, boca), diseminada, meningoencefalitis Herpes genital

 
Queratoconjuntivitis Infección diseminada y/o del SNC en inmunocompetentes o inmunocomprometidos
Recidivas (reactivación) Herpes mucocutáneo recurrente (facial) Herpes mucocutáneo recurrente (genital)
Queratoconjuntivitis Infección diseminada y/o del SNC en inmunocomprometidos
Diagnóstico de infección por VHS
  1. Clínico: lesiones características
  2. Etiológico:
    • No necesarios habitualmente, sólo en situaciones especiales1
    • Cultivo orofaríngeo para virus2
    • Inmunofluorescencia directa3
    • PCR4
    • Test de Tzanck5
    • Serología
Indicaciones de ingreso hospitalario
  • Neonatos6
  • Encefalitis
  • Niños inmunocomprometidos
  • Intolerancia a líquidos/medicación oral
  • Mala respuesta al tratamiento empírico oral inicial en 48 a 72 horas
Tratamiento farmacológico empírico según la edad y formas clínicas
Edad Formas clínicas Tratamiento ambulatorio Tratamiento hospitalario
0-4 semanas Herpes neonatal Terapia supresora 300mg/m2/dosis vía oral/8h y durante un mínimo de 6 meses6. Aciclovir, vía IV, 60 mg/kg/día, en 3 dosis, durante 2-3 semanas7
1-6 meses Recurrencia de herpes neonatal Terapia supresora 300mg/m2/dosis vía oral/8h y durante un mínimo de 6 meses6. En caso de recurrencias, valorar según las manifestaciones clínicas.  
Herpes mucocutáneo8 Valoración individual9 Aciclovir, VO, 60 mg/kg/día, en 4 dosis, durante 5-7 días10 Valoración individual11 Aciclovir12, vía IV, 15-30 mg/kg/día, en 3 dosis, durante 2-3 días; seguido de VO (60 mg/kg/día, en 4 dosis), hasta completar 5-7 días
Gingivoestomatitis8
6 meses a 14 años Herpes orolabial, facial8 Habitualmente no indicado13  
Gingivoestomatitis8 Valoración individual9 Aciclovir, VO, 60 mg/kg/día, en 4 dosis, durante 5-7 días Valoración individual10 Aciclovir, vía IV, 15-30 mg/kg/día, en 3 dosis, durante 2-3 días; seguido de VO (60 mg/kg/día, en 4 dosis), hasta completar 5-7 días
Herpes genital (adolescentes)8 Valoración individual14 Aciclovir, VO, 60 mg/kg/día, en 4 dosis, durante 5-10 días Alternativa15: valaciclovir, famciclovir, VO, durante 5 días  
Cualquier edad16 Niños inmuno-comprometidos Infección mucocutánea limitada No indicado Aciclovir, IV, 15-30 mg/kg/día, en 3 dosis, durante 7-10 días17
Otras formas Aciclovir, IV, 30-60 mg/kg/día, en 3 dosis, durante 2-3 semanas18
Infección diseminada/grave
Meningoencefalitis
Queratoconjuntivitis El tratamiento de elección es trifluridina tópica al 1 o al 2%. En queratitis herpética superficial y estromal o profunda, habitualmente se asocia aciclovir oral19  
Dosificación del aciclovir
Edad Vía oral20 Vía IV21
Periodo neonatal   60 mg/kg/día, en 3 dosis
Después del periodo neonatal 60 mg/kg/día, en 4 dosis (máximo 200mg/dosis, 3200mg/día22 Formas mucocutáneas no graves (inmunocompetentes o inmunocomprometidos) 15-30 mg/kg/día, en 3 dosis
Formas graves, diseminadas 30-60 mg/kg/día, en 3 dosis
Referencias bibliográficas
  1. Amir J, Liora H, Smetana Z, et al. Treatment of herpes simplex gingivostomatitis with aciclovir in children: a randomised double blind placebo controlled study. BMJ. 1997;314:1800-3. Disponible en www.bmj.com/cgi/content/full/314/7097/1800
  2. Grose C, Wiedeman J. Generic acyclovir vs famciclovir and valacyclovir. Pediatr Infect Dis J. 1998;17:265-6.
  3. Keating MR. Antiviral agents for non-human immunodeficiency virus infection. Mayo Clin Proc. 1999;74:1266-83.
  4. Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF, et al. Safety and efficacy of high-dose intravenous acyclovir in the management of neonatal herpes simplex virus infections. Pediatrics. 2001;108:230-8. Disponible en http://pediatrics.aappublications.org/cgi/content/full/108/2/230
  5. Baquero Artigao F, Prieto Tato LM, Ramos Amador JT, Alarcón Allen A, de la Calle M, Frick MA, et al. Guía de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica sobre prevención, diagnóstico y tratamiento de la infección neonatal por virus herpes simplex. Anales de Pediatría. julio de 2018;89(1):64.e1-64.e10.
  6. Muñoz Almagro C, González Cuevas A, Cambra FJ, y cols. Diagnóstico rápido de la meningoencefalitis herpética mediante PCR. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2002;20:110-2. Disponible en http://db.doyma.es/cgi-bin/wdbcgi.exe/doyma/mrevista.indice_atrasados?pident_revista=28
  7. Tuset M, Martín-Conde T, Miró JM, y cols. Características de los fármacos antivirales. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2003;21:433-58. Disponible en http://db.doyma.es/cgi-bin/wdbcgi.exe/doyma/mrevista.indice_atrasados?pident_revista=28
  8. Arvin A, Campadelli-Fiume G, Mocarski E, et al., editors. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis. Cambridge: Cambridge University Press; 2007.
  9. Tronstein E, Johnston C, Huang M-L, Selke S, Magaret A, Warren T, Corey L, Wald A: Genital shedding of herpes simplex virus among symptomatic and asymptomatic persons with HSV-2 infection. JAMA 2011,305:1441–49.
  10. Muñoz Hiraldo E., Morillo Gutiérrez B. Grupo de Patología Infecciosa de AEPap. Infecciones por virus Herpes Simple. Noviembre 2017. [Disponible en https://www.aepap.org/grupos/grupo-de-patologia-infecciosa/biblioteca/infeccionespor-virus-herpes-simple-gpi-2017]
  11. Prober C. Herpes Simplex Virus. En: Long S. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 4th edition. Elsevier. 2012. pp. 1026-35.
  12. Van Wagoner NJ, Hook EW 3rd. Herpes diagnostic tests and their use. Curr Infect Dis Rep. 2012;14:175-84.
  13. Bradley H, Markowitz L, Gibson T y McQuillan G. Seroprevalence of Herpes Simplex Virus Types 1 and 2—United States, 1999–2010 J Infect Dis. (2014) 209 (3): 325-33.
  14. LeGoff J, Péré H, Bélec L. Diagnosis of genital herpes simplex virus infection in the clinical laboratory. Virol J. 2014; 11:83.
  15. González Tomé M. Infecciones por virus del herpes simple 1 y 2. En: Moro M., Málaga S., Madero L., Cruz. Tratado de Pediatría. 11ª ed. Madrid: Ed. Panamericana; 2014. pp. 885-91.
  16. Ramos Amador Infecciones víricas graves: Herpes, CMV, Ebstein Barr, varicela-zoster. En Casado J, Viagra Urgencias Pediátricas Graves. Síntomas Guía. Técnicas y Cuidados Intensivos. Editorial Ergón, Madrid 2014, 3ª edición 2014; páginas 789-93.

Abreviaturas: ADN: ácido desoxirribonucleico. IV: vía intravenosa. LCR: líquido cefalorraquídeoa. m2: medida de superficie corporal. PCR: reacción en cadena de la polimerasa. PrCR: proteína C reactiva. SNC: sistema nervioso central. VHS-1: virus Herpes simple tipo 1. VHS-2: virus Herpes simple tipo 2. VO: vía oral.

Notas aclaratorias

1A valorar de forma individual. En general en medio hospitalario. En inmunodeprimidos siempre indicadas pruebas complementarias microbiológicas para el diagnóstico etiológico.

2Alta rentabilidad diagnóstica. Los resultados tardan habitualmente entre 4-7 días. La muestras obtenidas mediante aspirado o torunda deben colocarse en 1-2 ml de medio de transporte viral hasta que puedan ser inoculadas en medios de cultivo específicos.

3Se puede realizar en lesiones mucocutáneas. La muestra obtenida con torunda de las lesiones se extiende sobre porta, sobre el que se coloca el anticuerpo monoclonal específico. Tiene elevada sensibilidad y especificidad, permitiendo un diagnóstico rápido y puede distinguir entre VHS-1 y VHS-2.

4Su aplicación más importante es en el diagnóstico de la encefalitis. Alta rentabilidad diagnóstica en LCR, hoy considerada el gold-standard. Actualmente permite distinguir entre VHS-1 y VHS-2, pues amplifica una región común de ambos virus. Tiene una sensibilidad y especificidad mayor del 90%. No disponible en la mayoría de los centros hospitalarios. El resultado puede obtenerse en las primeras 24 horas.

5El test de Tzanck es un examen directo donde se observa el efecto citopático característico de los VHS (células gigantes multinucleadas e inclusiones intracelulares eosinofílicas), se realiza tomando una muestra de las lesiones activas. Es poco sensible y tiene como inconveniente que no distingue entre infecciones del VHS-1, VHS-2 y varicela-zóster, sólo tiene valor si es positivo y necesita personal experto para su preparación e interpretación.

6La incidencia de recurrencias es muy alta después del cese del tratamiento del cuadro inicial. En el Grupo de Trabajo de Infección Neonatal por virus Herpes Simplex de la SEIP se recomienda profilaxis durante al menos 6 meses tras el tratamiento de herpes neonatal y actualizar la dosis en función de la ganancia ponderal, así como monitorizar, semanalmente durante las 2 primeras semanas y mensualmente después, el recuento de neutrófilos; se recomienda suspender temporalmente el tratamiento suproesor con neutropenias inferiores a 500 células/mm3.

7El ingreso está indicado incluso en las formas mucocutáneas localizadas.. En las formas diseminadas, las dosis altas de aciclovir (60 mg/kg/día, IV) y prolongadas (3 semanas) se acompañan de menor morbimortalidad, respecto a controles históricos tratados durante 2 semanas a 30 mg/kg/día. No obstante, producen mayores efectos secundarios, sobre todo neutropenia. En herpes neonatal mucocutáneo no diseminado, puedes ser suficientes 2 semanas de tratamiento. En caso de queratitis y/o conjuntivitis, debe añadirse también tratamiento tópico (solución de idoxuridina al 0,1% o gel de ganciclovir al 0,15%). En presencia de lesiones muco-cutáneas, deberán mantenerse medidas de aislamiento de contacto durante el ingreso.

8No hay evidencias para recomendar sistemáticamente terapia supresora en caso de recurrencias, ya que se desconoce el valor de la profilaxis secundaria para prevenir la recurrencia pasado el período neonatal. A valorar individualmente. En Muñoz Hiraldo E., Morillo Gutiérrez B. Grupo de Patología Infecciosa de AEPap. Infecciones por virus Herpes Simple. Noviembre 2017. [Disponible en https://www.aepap.org/grupos/grupo-de-patologia-infecciosa/biblioteca/infeccionespor-virus-herpes-simple-gpi-2017 se puede consultar tabla detallada con sugerencias de dosis y posología supresora según manifestaciones.

9En general no indicado. A valorar en cuadros de gingivoestomatitis muy sintomáticos. El tratamiento con aciclovir oral en las primeras 48-72 horas puede reducir sustancialmente la duración de la sintomatología y acorta el tiempo de eliminación del virus de 5-10 días a 1-4 días.

10Aunque en ficha técnica se indica que Aciclovir se administra 5 veces al día a intervalos de aproximadamente 4 horas, omitiendo la dosis nocturna. No obstante, esta posología no es práctica en pediatría por lo que se recomienda cada/6 para facilitar cumplimentación

11La necesidad de ingreso hospitalario es excepcional en niños sanos, salvo cuadros de gingivoestomatitis muy floridos con intolerancia digestiva o dificultades para tomar líquidos y alimentos.

12Las dosis son más bajas pasado el período neonatal.

13Niños previamente sanos y con clínica leve. El aciclovir tópico no ha demostrado eficacia en el tratamiento del herpes orolabial. El aciclovir oral tiene un mínimo efecto incluso cuando se administra de manera inmediata. En personas seleccionadas con herpes recidivantes frecuentes, la terapia supresora con aciclovir oral puede ser efectiva en la prevención de recurrencias.

14El tratamiento reduce la duración de la sintomatología y el tiempo de eliminación. La terapia oral es igual de efectiva que la IV.

15En adolescentes puede utilizarse también el valaciclovir (pro-droga del aciclovir) a dosis de 500 mg-1 g cada 12 horas o el famciclovir (pro-droga del penciclovir) a dosis de 250 mg cada 8 horas. Ambas tienen mejor biodisponibilidad que el aciclovir. Duración del tratamiento 5 días.

16Pasado el periodo neonatal.

17Es posible iniciar el tratamiento parenteral y pasar a la vía oral si la evolución es favorable. Duración del tratamiento al menos hasta 2-3 días después del fín de la sintomatología.

18La dosis estándar es de 30 mg/kg/día; sin embargo, algunos autores recomiendan dosis altas (hasta 60 mg/kg/día) en niños de hasta 12 años con formas graves. Si se emplean dosis altas es necesario monitorizar el recuento de neutrófilos. Duración del tratamiento a individualizar según la evolución.

19El aciclovir tópico solo no ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de la queratoconjuntivitis herpética. En niños seleccionados con múltiples recurrencias, el aciclovir oral profiláctico (60-80 mg/kg/día, en 4 dosis) puede reducir las recurrencias de queratitis herpética.

20Aciclovir, VO. Presentaciones comerciales disponibles: Zovirax®, Virherpes®: suspensión oral, 80 mg/ml. Aciclovir® EFG: comprimidos de 200 y 800 mg.

21El aciclovir IV debe administrarse en infusión lenta durante una hora, para evitar el riesgo de cristaluria y daño tubular renal.

22Se refleja la variabilidad de la dosis, ya que la dosis máxima varía según indicaciones. Para herpes simple se suele recomendar un máximo de 200mg por dosis. Sin embargo, para el tratamiento de otras infecciones, como herpes zoster, puede alcanzar los 3200mg/día.

Notas: la Guía-ABE se actualiza periódicamente. Los autores y editores recomiendan aplicar estas recomendaciones con sentido crítico en función de la experiencia del médico, de los condicionantes de cada paciente y del entorno asistencial concreto; así mismo se aconseja consultar también otras fuentes para minimizar la probabilidad de errores. Texto dirigido exclusivamente a profesionales.
[i] Más información en: http://www.guia-abe.es/
[*] Comentarios y sugerencias en: laguiaabe@gmail.com

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