Cita sugerida: Alonso-Martínez C., Mendoza-Palomar N. Fernández-Polo A., Soler-Palacín P.  Antifúngicos sistémicos en pediatría (versión 1.0/2021). En Guía- ABE.  Infecciones en  Pediatría. Guía rápida para la selección del tratamiento antimicrobiano empírico [en línea] .Consultado el dd-mm-aaaa. Disponible en http://www.guia-abe.es

Fungicida versus fungistático
Fungicida	Hace referencia a la reducción en un 99,9% en las unidades formadoras de colonias (UFC) a partir de un inóculo de subcultivo puro, expresado habitualmente como CFM o concentración fungicida mínima.
Fungistático	Hace referencia a la reducción del crecimiento del hongo y para ello se utiliza la concentración mínima inhibitoria o CMI.
Ejemplo: para Candida spp., fluconazol se comporta como fungistático y las equinocandinas y anfotericina B como fungicidas. Las equinocandinas se comportan como fungistáticos para Aspergillus spp.

A continuación, se describe el espectro, características, usos aprobados, dosificación y penetración en tejidos de la antifúngicos más usados en la práctica clínica en pediatría.

Espectro antifúngico
	AnB	Flu	Itra	Vor	Posa	Isa*	Mica	Caspo	Anidula
C. albicans C. glabrata 2 C. krusei C. lusitaniae C parapsilosis C. tropicalis C. auris C. guillermondii	+ + + - + + ± +	+ ± - + + + - ±	+ + + + + + ± +	+ + + + + + ± +	+ + + + + + + +	+ + + + + + + +	+ + + + ± + + +	+ + + + ± + + +	+ + + + ± + + +
Aspergillus spp. A.flavus complex A.fumigatus sensu stricto A. niger complex A. terreus complex	+ ± + + -	- - - - -	+ + + ± +	+ + + + +	+ + + + +	+ + + + +	+ + + + +	+ + + + +	+ + + + +
Cryptoccocus neoformans	+	+	+	+	+	+	-	-	-
Trichosporon spp.	±	-	±	±	±	sin experiencia	-	-	-
Coccidioides spp.	+	+	+	+	+	+	±	±	±
Blastomyces spp.	+	+	+	+	+	±	±	±	±
Histoplasma spp.	+	+	+	+	+	+	-	-	-
Fusarium spp.	±	-	-	+	+	±	-	-	-
Scedosporium apiospermum	±	-	±	+	+	±	+	-	±
Lomentospora prolificans	-	-	-	±	±	±	-	-	-
Mucormicetos	±	-	-	-	+	±	-	-	-
Abreviaturas: AnB, anfotericina B; Anidula, anidulafungina; Caspo, caspofungina; Flu, fluconazol; Isa, isavuconazol; Itra, itraconazol; Pos, posaconazol; Vor, voriconazol. *Actualmente isavuconazol no está aprobado para su uso en pediatría. Tabla adaptada de: S30 • CID 2006:43 (Suppl 1) • Dodds Ashley et al.

Características generales
Fármaco	TRIAZOLES	ANFOTERICINA B LIPOSOMAL	EQUINOCANDINAS
Estructura química	Compuestos heterocíclicos aromáticos, resultado de la sustitución del nitrógeno de los anillos imidazólicos	Modificación galénica de la anfotericina B deoxicolato o convencional. Concentraciones casi equimolares de anfotericina B y lípido	Lipopéptidos
Mecanismo de acción	Bloquean síntesis de ergosterol	Aumentan la permeabilidad de la membrana citoplasmática	Inhiben el crecimiento de la pared fúngica al unirse a la β-(1,3)d-glucano sintetasa.
Acción fungicida o fungistática	Fungistáticos frente a Candida spp. Fungicidas frente a la mayoría de hongos filamentosos (excepto Flu)	Fungicida o fungistático en función de su concentración	Fungicidas frente a la mayoría de Candida spp Fungistáticos frente a Aspergillus spp.
Farmacocinética Farmacodinamia	Flu: oral e iv. Semivida 18 h, UP 11 % Alta distribución, incluso al LCR. Biodisponibilidad VO > 90%. No se modifica con la comida. Eliminación renal 70-80%   Itra 3 : oral. Semivida 36 h. UP 96% Poca difusión LCR. Biodisponibilidad  55 % cápsulas (deben administrarse con comidas), suspensión 80% (con el estómago vacío). Se acumula en piel, uñas, pelo. Metabolismo hepático, eliminación biliar 55% y renal 35%   Vor 4 : oral e iv. Semivida 6 h, UP 65%. Difusión al LCR 50%. Biodisponibilidad VO 95% (20-30% con comida; mejor en ayunas). Metabolismo hepático (CYP2C19). Eliminación renal 85% y fecal 15%. Monitorización farmacocinética de Cp. Pos 4 : oral e iv. Semivida 26 h. UP 98% Probable baja concentración en LCR. Biodisponibilidad VO: comprimidos 55% (no influye la comida), solución menor biodisponibilidad. Eliminación fecal 75%y renal 14% Monitorización farmacocinética de Cp   Isa: oral e iv. Con/sin comida. Semivida 110 h. UP 99%. Distribución en LCR. Eliminación fecal 46% y 43% renal	Absorción: escasa absorción oral e intramuscular, se utiliza sólo la vía iv. Distribución: UP 91%-95%. Se detectan concentraciones elevadas de anfotericina B en hígado, bazo, pulmón y riñón. LCR: < 10%. Se acumula en los fagocitos. Eliminación: no está bien definida. Semivida biológica: 173 h.	No se absorben por vía oral; administración por vía iv. UP > 96% Mala difusión al LCR y orina Mica difunde bien en ojo. Anidula: semivida 24h Metabolismo por degradación química plasmática. Eliminación fecal 30% y renal <1%. Caspo: semivida 9-10 h Metabolismo hepático. Difusión a hígado, riñón e intestino grueso. Eliminación fecal 35% y renal 41%. Mica: semivida 10-17 h   Metabolismo hepático y en eritrocitos Eliminación fecal 70% y renal 10-30%.
Efectos adversos/ Toxicidad	Trastornos gastrointestinales, dolor abdominal, cefaleas y reacciones de hipersensibilidad. Hepatotoxicidad (menor en Flu), hiperbilirrubinemia, colestasis, fallo hepático. Neuropatía periférica con ttos prolongados (Itra, Pos, Vor). Efecto inotrópico negativo (Itra; evitar en insuficiencia cardíaca). Cefalea, convulsiones, prolongación del intervalo QT (Pos, Vor y Flu). Visión borrosa, alteraciones de la percepción visual, alucinaciones, fototoxicidad (Vor), toxicidad renal relacionada con el excipiente (ciclodextrina) si vía IV (Vor, Pos), flebitis si IV (Pos; mejor vía central).	Relacionadas con la infusión, escalofríos, fiebre, náuseas y vómitos. Hipopotasemia, hipomagnesemia. Colestasis. Nefrotoxicidad. Anemia, leucocitopenia y trombocitopenia.	Aumento de transaminasas y/o fosfatasa alcalina. Hipopotasemia, hipomagnesemia. Hipotensión, disnea, urticaria, rubefacción, broncoespasmo cefalea, mareos y náuseas durante la infusión (relacionado con liberación de histamina). Flebitis.
Interacciones	Pos y Vor: con fármacos que se metabolizan por el CYP3A4 5 . Evitar el uso de Pos con anti-H2 e inhibidores de la bomba de protones. Evitar con ciertos fármacos que aumentan el QT 6 (metadona, tacrolimus). Itra: múltiples interacciones 1 . Es un inhibidor más potente que Vor y Pos de CYP3A4 5 y aumenta la concentración de muchos fármacos. Flu: precaución en uso simultáneo con fármacos que prolongan el QT 6 y que se metabolizan por CYP3A4 1, 5 Aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiolisis con atorvastatina, simvastatina y fluvastatina. Isa: con fármacos que se metabolizan por el CYP3A4 1, 5 y CYP3A5 1, 5 .	Su asociación con fármacos nefrotóxicos (aminoglucósidos, vancomicina, ciclosporina, tacrólimus, AINEs, foscarnet, pentamidina) y antineoplásicos, aumenta el riesgo de nefrotoxicidad, broncoespasmo e hipotensión. Los corticosteroides, la corticotropina y los diuréticos potencian la hipopotasemia. La colestasis puede potenciarse con ciclosporina.	Anidula: no relevantes. Caspo: reduce 20% Cp tacrolimus Si se administra con ciclosporina: se aumenta 35% AUC de Caspo. Varios farmacos reducen el AUC de caspo entre un 15-30% y puede ser necesario aumentar la dosis de Caspo: dexametasona, efavirenz, nevirapina, fenitoína, rifampicina, carbamacepina. Mica: puede aumentar los efectos de nifedipino, itraconazol, ciclosporina y sirolimus.
Abreviaturas: Anidula, anidulafungina; AUC, área bajo la curva; Caspo, caspofungina; Cp, concentración plasmática; Flu, fluconazol; Isa, isavuconazol; iv, intravenosa; Mica, Micafungina; Pos, posaconazol; UP, unión a proteínas plasmáticas; Vd, volumen de distribución; Vor, voriconazol; h, horas

Usos clínicos aprobados
Antifúngico	Edad autorizada	EMA / AEMPS	FDA / AAP
Anfotericina B liposomal	Todas	Terapia empírica en neutropenia febril prolongada. Micosis sistémicas graves y/o profundas. Leishmaniasis visceral.	Terapia empírica en neutropenia febril prolongada. Meningitis criptocócica en pacientes infectados por VIH. Leishmaniasis visceral. Tratamiento de Aspergillus spp., Candida spp. y / o Cryptococcus spp. en infecciones refractarias a D-AnB, o en pacientes con insuficiencia renal o una toxicidad inaceptable que impide el uso de D-AnB (en España no se dispone de D-AnB).
Fluconazol 7	Todas	Candidiasis invasiva, orofaríngea y esofágica. Profilaxis ante Candida spp. en pacientes inmunocomprometidos. Infecciones criptocócicas, incluyendo meningitis.	Infecciones criptocócicas, incluyendo meningitis. Candidiasis invasiva; orofaríngea y esofágica. Profilaxis ante Candida spp. en pacientes sometidos a TPH.
Itraconazol 8	≥ 6 meses	Aspergilosis invasiva. Criptococosis, incluyendo meningitis. Dermatofitosis orofaríngea. Ptiriasis versicolor. Candidiasis sistémica y cutáneomucosa.	Aspergilosis. Blastomicosis. Histoplasmosis. Onicomicosis.
Voriconazol	≥ 2 años	Aspergilosis invasiva. Candidemia y candidiasis. Infecciones por Scedosporium apiospermum. Fusariosis.	Aspergilosis invasiva. Candidemia y candidiasis. Infecciones por Scedosporium apiospermum. Fusariosis.
Posaconazol 9	≥ 13 años	Profilaxis de IFI en pacientes de alto riesgo. Aspergilosis invasiva. Fusariosis. Cromoblastomicosis. Coccidioidomicosis. Candidiasis orofaríngea.	Profilaxis de IFI en pacientes de alto riesgo. Candidiasis orofaríngea.
Isavuconazol 10	NA	Restringido su uso a casos excepcionales según infectólogos pediátricos expertos. Actualmente en curso ensayos clínicos en población pediátrica.
Caspofungina	Todas	Terapia empírica en neutropenia febril prolongada. Candidemia, candidiasis visceral, candidiasis esofágica. Aspergilosis invasiva en pacientes refractarios o intolerantes a otras terapias.	Terapia empírica en neutropenia febril prolongada. Candidemia, candidiasis visceral, candidiasis esofágica. Aspergilosis invasiva en pacientes refractarios o intolerantes a otras terapias.
Anidulafungina	≥ 1 mes	Candidiasis invasiva.	Paciente inmunocomprometido con neutropenia (>16 años).
Micafungina	Todas	Candidemia, candidiasis aguda diseminada, peritonitis y abscesos por Candida spp. Candidiasis esofágica. Profilaxis de infecciones por Candida spp. en pacientes sometidos a TPH.	Tratamiento de candidemia, candidiasis aguda diseminada, peritonitis por Candida y abscesos, candidiasis esofágica. Profilaxis de infecciones por Candida spp. en pacientes sometidos a TPH.
Abreviaturas: AAP: American Academy of Pediatrics. AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. EMA: Agencia Europea del Medicamento. FDA: Food and Drugs Administration. IFI, infección fúngica invasiva; NA: no autorizado; TPH, trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Dosificación de antifúngicos en pediatría
Antifúngico	Profilaxis	Tratamiento
Anfotericina B liposomal	Lactantes y niños: IV: 1 mg/kg/24 h o 2,5 mg/kg 2 días/semana	Neonatos, lactantes y niños: IV: 3-5 mg/kg/24 h.
Fluconazol	Neonatos: OR, IV: 6 mg/kg/día Lactantes y niños: OR, IV: 3-6 mg/kg/24h (Dmáx: 400 mg/día)	Neonatos: OR, IV: Dc: 12 mg/kg/24 h (1 día); Dm: 6 mg/kg/24 h. Lactantes y niños: OR, IV: Dc: 6-12 mg/kg/24 h          (1 día); Dm: 3-12 mg/kg/24 h (Dmáx: 800 mg/día).
Itraconazol 11	OR: 2.5-10* mg/kg/día (en una o dos tomas) *Dosis más altas en profilaxis Aspergillus spp en enfermedad granulomatosa crónica.	Lactantes y niños: OR: 3-5 mg/kg/24h como una sola dosis o dividido en dos dosis. Dmáx 200 mg/12h. IV: Dc: 2.5 mg/kg/12 h (2 días), Dm: 2,5 mg/kg/24 h. Dmáx 400 mg.
Voriconazol 11, 12	Niños y adolescentes jóvenes (12-14 años con peso <50 kg): OR: No Dc. 9 mg/kg/12 h (Dmáx de 350 mg/12h) IV: Dc: 9 mg/kg/12 h (1 día). Dm: 8 mg/kg/12 h.   Adolescentes de 12-14 años con peso ≥ 50 kg y adolescentes ≥ 15 años: IV: Dc: 6 mg/kg/12 h. Dm: 4 mg/kg/12 h. OR: peso <40 kg: Dc: 200 mg/12 h; Dm: 100 mg/12 h; peso ≥ 40 kg: Dc: 400 mg/12 h; Dm: 200 mg/12 h.	Niños y adolescentes jóvenes (12-14 años con peso <50 kg): OR: No Dc. 9 mg/kg/12 h (Dmáx de 350 mg/12h) IV: Dc: 9 mg/kg/12 h (1 día). Dm: 8 mg/kg/12 h.   Adolescentes de 12-14 años con peso ≥ 50 kg y adolescentes ≥ 15 años: IV: Dc: 6 mg/kg/12 h. Dm: 4 mg/kg/12 h. OR: peso <40 kg: Dc: 200 mg/12 h; Dm: 100 mg/12 h; peso ≥ 40 kg: Dc: 400 mg/12 h; Dm: 200 mg/12 h.
Posaconazol 11, 13	OR: Susp. Oral: < 34kg.Dc: 4 mg/kg/6h (día 1), Dm: 4mg/kg/8h ≥ 34kg. Dc: 200 mg/6h (día 1), Dm: 200mg/8h   OR: Comp de liberación retardada (≥ 13 años). Dc 300 mg/12h (día 1), Dm  300 mg/24h	IFI refractaria y profilaxis secundaria de IFI: OR: Susp. Oral*: <34 kg: 5 mg/kg/6h; ≥ 34kg: 200 mg/6 h OR: Comp (≥ 13 años). Dc 300 mg/12h (día 1), Dm: 300 mg/24h. Solución oral: 200 mg/8 horas IV : Dc 300 mg/12 h (día 1); Dm:300 mg/24 h.
Isavuconazol 11, 14	ND	Lactantes: OR, IV: Isavuconazol base. Dc: 3,2 mg/kg/8h (2 días) Dm: 3,2 mg/kg/24 h. Niños a partir de 1 año: OR,IV: Isavuconazol base. Dc: 5,4 mg/ kg/8h (2 días), Dm: 5,4 mg/kg/24 h.
Caspofungina 15	ND	Neonatos: IV: Dc: 1 mg/kg/24 h (días 1-2); Dm: 2 mg/kg/24 h Lactantes y niños. IV: Dc: 70 mg/m2/24 h (día 1) (Dmax: 70 mg), Dm: 50 mg/m2/24 h (Dmáx: 70 mg).
Anidulafungina 15	ND	Neonatos y lactantes: IV: <3 meses D: 25 mg/m2/día, 3-12 meses D: 50 mg/m2/día. Niños: IV. Dc: 3 mg/kg (Dmáx: 200 mg) Dm 1,5 mg/kg (Dmáx: 100 mg)
Micafungina 15	Neonatos, lactantes y niños: ≤ 40 kg: 1 mg/kg/día; > 40 kg: 50 mg/día. Alternativa: 3-4 mg/kg (Dmáx: 300 mg) 2-3 días/semana.	Neonatos: IV: 7-10 mg/kg/día.   Lactantes y niños: IV: <40 kg: 2 mg/kg/día.    ≥ 40 kg: 100 mg/día.  Candidasis esofágica: 3    mg/kg/dia  (2,5 en > 30 kg; max 150 mg)
Abreviaturas: Dc: dosis de carga, Dm: dosis de mantenimiento, Dmáx: dosis máxima, DH: dispensación hospitalaria, IFI: infección fúngica invasiva, IV: intravenoso, OR: oral, Susp: suspensión, ME: medicamento extranjero, ND: no determinado, UH: uso hospitalario

Penetración de los antifúngicos sistémicos en los diferentes tejidos humanos

Ojo

Piel y faneras

Vagina

Corazón

Hígado

Páncreas

Riñón

Hueso y articulaciones

Próstata

Cerebro

Pulmón

Bazo

Músculo

acuoso

vítreo

córnea

tejido

intersticio

uñas

tejido

fluido

tejido

pericardio

tejido

fluido  sinovial

tejido

fluido

tejido

LCR

tejido

alveolos

líquido pleural

Anb

B

A

A

A

B

A

Flu

B

B

A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

A

B

Itra

A

B

A

A

B

B

B

B

B

B

B

B

Vor

B

B

A

B

A

B

B

B

A

B

Pos

B

B

A

B

Caspo

A

Anidula

A

Mica

B

B

Descripción únicamente de los antifúngicos con penetración y concentración detectada en estudios en tejido humano: A (alta): concentración detectada >5 veces la concentración plasmática; B (baja): concentración detectada entre 0,5 y 5 veces la concentración plasmática. Sin letra: no estudios o solo estudiada la penetración en tejido animal. AnB, anfotericina B; Anidula, anidulafungina; Caspo, caspofungina; Flu, fluconazol; Itra, itraconazol; LCR, líquido cefalorraquídeo; Mica, micafungina; Pos, posaconazol; Vor, voriconazol Tabla adaptada de: Felton et al "Tissue penetration of antifungal agents." Clinical microbiology reviews 27.1 (2014): 68-88.

Notas aclaratorias

¹Páginas web de consulta: Uptodate https://www.uptodate.com/content-not-available#di-druglist Drugs: https://www.drugs.com/drug_interactions.html

²Existen mecanismos de mutacion que las hacen resistentes a todos los azoles y equinocandinas, por lo que hay que realizar siempre antifungigrama (en tabla se presentan sólo resistencias intrínsecas).

³La presentación en cápsulas se absorbe de forma rápida y completa cuando se administra inmediatamente después de las comidas, mientras que disminuye cuando se da conjuntamente con antiácidos. La presentación oral en solución tiene mejor biodisponibilidad y se absorbe mejor en ayunas, por lo que siempre es de elección. El pH no altera su absorción. Se recomienda un valle 0,5 -4 µg/ml (en profilaxis) y 1-4  µg/ml (en tratamiento).

⁴Voriconazol muestra un perfil de eliminación dependiente de la edad y caracterizado por un aumento del aclaramiento y una reducción de la semivida de eliminación, probablemente relacionado con diferencias en la actividad de las CYP450, y que exige en los niños la administración de dosis superiores a las utilizadas en el adulto.
La bioequivalencia entre comprimidos y suspensión no se ha establecido. Por tanto, en niños de 2 a 12 años de edad, se recomienda utilizar la suspensión oral.

⁵Inductores del CYP3A4 (reducen niveles): carbamacepina, dexametasona, rifampicina, rifabutina, fenitoina. Inhibidores del CYP3A4 (aumentan niveles): itraconazol, clotrimazol, ketoconazol, miconazol, nicardipino, ritonavir, verapamilo.

⁶Página web de consulta de fármacos que alargan QT: https://www.crediblemeds.org/index.php/login/dlcheck

⁷Aunque no consta en ficha técnica, un uso frecuente de fluconazol en práctica clínica es la profilaxis de candidiasis neonatal.

⁸Aunque la indicación no consta en ficha técnica, en la práctica clínica habitual se utiliza itraconazol en pacientes mayores de 6 meses.

⁹Posaconazol está autorizado en pacientes de edad igual o superior a 13 años según la FDA, pero según la EMA no está autorizado su uso en pediatría.

¹⁰Aprobado por la FDA en adultos para la aspergilosis y mucormicosis invasivas. También aprobado por la EMA y AEMPS en adultos para aspergillosis y mucormicosis cuando no pueda utilizarse anfotericina B.

¹¹La presentación oral se dispensa exclusivamente en los servicios de farmacia hospitalaria y no está disponible en farmacias comunitarias.

¹² Voriconazol muestra un perfil de eliminación dependiente de la edad y caracterizado por un aumento del aclaramiento y una reducción de la semivida de eliminación, probablemente relacionado con diferencias en la actividad de las CYP450, y que exige en los niños la administración de dosis superiores a las utilizadas en el adulto.  
La bioequivalencia entre comprimidos y suspensión no se ha establecido. Por tanto, en niños de 2 a 12 años de edad, se recomienda utilizar la suspensión oral.

¹³La presentación en comprimidos de posaconazol genera concentraciones plasmáticas más predecibles y estables que la suspensión oral (cuya absorción, además, depende de la ingesta de grasas concomitante), por lo que se preferirá su uso siempre que sea posible.

¹⁴La equivalencia de las sales de isavuconazol es: 3,2 mg/kg isavuconazol base = 6 mg/kg de sulfato de isavuconazonium.

¹⁵ Las equinocandinas son fungistáticas para hongos filamentosos, por lo que su uso sólo se considerará de forma combinada con otro fármaco activo fungicida en situaciones excepcionales.
Aunque el uso de equinocandinas como profilaxis de hongos filamentosos se considera una alternativa, su uso debe limitarse a casos muy seleccionados y tras consulta con infectólogo pediátrico experto.