Atención: Texto no actualizado. Las recomendaciones que incluye pueden no ser las más apropiadas en el momento actual. Recomendamos precaución a la hora de aplicarlas en los pacientes

Cita sugerida: Ruiz Contreras J, López González G, Martínez Antón A. Fiebre de origen desconocido y fiebre prolongada (v.1/2007). Guía_ABE. Infecciones en Pediatría. Guía rápida para la selección del tratamiento antimicrobiano empírico [en línea] [actualizado el 09/06/2007; consultado el dd/mm/aaaa]. Disponible en http://infodoctor.org/gipi/

Definiciones
Enfermedad prolongada con fiebre	Enfermedad en la que la duración de la fiebre excede lo esperado para el diagnóstico clínico1, o: Fiebre que después persiste como febrícula durante unos días o como un problema solo percibido por los padres o el niño
Fiebre de origen desconocido (FOD) - criterios diagnósticos	Temperatura mayor o igual de 38,3 ºC en varias ocasiones; más de 3 semanas de duración; y ausencia de diagnóstico después de una semana de estudios en el hospital o ausencia de diagnóstico después de al menos tres visitas ambulatorias y tres días en el hospital, o: Fiebre de más de 8 días de duración sin causa conocida después de una semana de la anamnesis, exploración y estudios complementarios iniciales exhaustivos (hospitalarios o ambulatorios)
Fiebre facticia	Fiebre simulada o provocada por el paciente (síndrome de Munchäusen) o por sus padres o cuidadores (síndrome de MunchÁ¤usen por poderes)
Fiebre periódica	Episodios de una enfermedad en la que la fiebre, que es el síntoma principal, y otros signos y síntomas recurren con un patrón similar que se puede predecir, de días o semanas de duración, con intervalos de semanas o meses de normalidad. La periodicidad de los episodios puede ser regular o irregular
Fiebre recurrente	La fiebre y otros síntomas aparecen y desaparecen o se exacerban y apagan

Enfermedad prolongada con fiebre

El cuadro sigue a una enfermedad, generalmente una infección viral u otra enfermedad autolimitada, que ha cursado con fiebre y síntomas constitucionales, pero de la que el niño no parece recuperarse completamente y no retorna a sus actividades normales (permanece tumbado o realizando tareas que no requieren esfuerzo físico) En la historia se registran múltiples síntomas vagos e inespecíficos, la exploración física y las pruebas de laboratorio son normales Suele afectar a niños con sentimientos de autoestima fuertemente ligados a la consecución de metas. El caso más habitual es un adolescente con febrícula o fiebre falsamente percibida, que no se siente bien para acudir al colegio o realizar sus actividades cotidianas. El problema afecta a la familia y modifica su actuación La clave para el diagnóstico es el contraste entre la duración de los síntomas y la ausencia de datos objetivos El tratamiento debe dirigirse a conseguir el regreso progresivo al colegio y al resto de actividades, aunque el niño se sienta realmente enfermo. En ocasiones puede ser necesaria una intervención psicoterapéutica

Fiebre de origen desconocido (FOD)
Causas de FOD según la edad
	< 1 año	1 - 5 años	> 5 años
Infecciones	43%	28%	40%
Enfermedades  inflamatorias2	Raras	13%	17%
Neoplasias3	Muy raras	3 - 8%

Etiología de la FOD en el niño4
Infecciones
Bacterias	Virus		Hongos		Parásitos
Abscesos abdominales Bartonella henselae Brucelosis Chlamydia Endocarditis Fiebre Q Leptospirosis Mastoiditis Osteomielitis Pielonefritis Salmonelosis Sinusitis Tuberculosis Tularemia	CMV Virus de Epstein-Barr Virus hepatotropos VIH		Blastomicosis Coccidiomicosis Histoplasmosis		Larva migrans visceral Paludismo o malaria Toxoplasmosis
Conectivopatías		Enfermedades malignas		Miscelánea
Artritis reumatoide juvenil (ARJ) Lupus eritematoso sistémico (LES) Panarteritis nodosa (PAN) Otras vasculitis		Enfermedad de Hodgkin Leucemia Linfoma no Hodgkin Neuroblastoma		Disautonomía familiar Displasia ectodérmica Enfermedad de Behçet Enfermedad inflamatoria intestinal Fiebre facticia Fiebre medicamentosa Hipertiroidismo Histiocitosis de Langerhans Síndromes hemofagocíticos Sarcoidosis

Manifestaciones clínicas y pruebas diagnósticas en algunas enfermedades que causan FOD
Enfermedades		Manifestaciones clínicas	Diagnóstico
Infecciosas	Tuberculosis	Las formas que con más frecuencia cursan con FOD son la miliar y otras formas extrapulmonares	El Mantoux puede ser negativo TC torácica: mayor sensibilidad que la Rx de tórax para demostrar el patrón miliar Biopsia de hígado y pulmón: granulomas en 80-90% de los casos Biopsia de MO: granulomas en un 50%
	Virus Epstein-Barr (VEB)	En niños menores de 6 años puede tener una presentación atípica	Linfocitos atípicos, aumento de transaminasas Reacción de Paul-Bunnell5 Serología específica
	Citomegalovirus (CMV)	Puede manifestarse como síndrome mononucleósico o como fiebre prolongada	Serología para CMV Cultivo de orina para CMV6
	Bartonella henselae	Fiebre prolongada con linfadenitis regional, o Fiebre prolongada con dolor abdominal y lesiones hipoecoicas en hígado y bazo, o Fiebre prolongada sin otros signos	Antecedentes de contacto con gatos jóvenes Ecografía y TC: lesiones hipodensas en hígado y bazo Serología para Bartonella Determinación por PrCR
	Discitis y abscesos intraespinales	Considerar en cualquier niño con fiebre (a veces de bajo grado) y dolor de espalda En los niños más pequeños, incapacidad para la deambulación y para extender el tronco	TC y RM Gammagrafía ósea
	Endocarditis	Sospechar ante la aparición o modificación de un soplo Bacteriemia persistente a pesar de tratamiento antibiótico Esplenomegalia Hemorragias en "astilla"	Hemocultivos Ecocardiografía transtorácica o transesofágica La endocarditis con cultivos negativos puede estar causada por Bartonella henselae, Coxiella burnettii o bacterias HACEK7
	Fiebre Q	Fiebre prolongada con aumento de transaminasas	Serología específica
	Paludismo	Puede faltar el patrón recurrente	Búsqueda del parásito en sangre Determinación por PCR
Conectivopatías	Enfermedad de Still (ARJ)	Fiebre, irritabilidad, artralgias, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia (moderada), poliserositis Exantema evanescente que aumenta con la fiebre y desaparece con el descenso térmico	Diagnóstico clínico que exige descartar otras causas VSG elevada (generalmente > 60) Leucocitosis, anemia y trombopenia Cifras de ferritina muy altas
	Lupus eritematoso sistémico (LES)	Criterios clínicos que definen la enfermedad	Criterios clínicos ANA: positivos en más del 90% de los casos Anticuerpos frente a los antígenos Ro (SS-A) y La (SS-B): casi  siempre positivos en LES con ANA negativos
Otras enfermedades	Enfermedad de Crohn	Fiebre, retraso del crecimiento, incluso sin síntomas gastrointestinales A veces: aftas orales, fístulas rectales, artritis	VSG elevada Anemia ferropénica TC o RM abdominal
	Enfermedades malignas	Menos frecuentes que en adultos Fiebre, sudoración y síntomas constitucionales	VSG > 60 y con frecuencia >100 Neutropenia o pancitopenia, aumento de LDH y ácido úrico Examen de MO, biopsia de ganglios o de las organomegalias, si existen TC o RM dependiendo de los  síntomas de localización
	Histiocitosis de Langerhans	Fiebre, exantema en la mitad de los casos (maculopapular, pústulas, vesículas, eczema, petequias), linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, aumento de transaminasas, diabetes insípida, exoftalmos o diarrea	Anemia, leucopenia, trombopenia Lesiones osteolíticas en hueso Demostración de células de Langerhans (marcadores S-100, C1a) en ganglios linfáticos u otros órganos afectados
	Fiebre por fármacos	Cualquier tipo de fármaco puede causar esta reacción Fiebre con buen estado general (característico) A veces, bradicardia relativa y exantema maculopapular, urticarial o petequial	Leucocitosis con neutrofilia y desviación a la izquierda La eosinofilia no es frecuente La VSG está elevada, entre 60-100 / 1º hora Aumento de transaminasas y fosfatasa alcalina (frecuente) La fiebre desparece en las 72 horas siguientes a la retirada del fármaco

Fiebre facticia

Es una manifestación del síndrome de Munchausen en los niños mayores y adolescentes o por poderes en los más pequeños Algunos datos que sugieren este cuadro son: pérdida del patrón habitual de la fiebre (por ejemplo, picos térmicos muy breves, ausencia del incremento vespertino), temperaturas altas sin aumento de calor en la piel o sin taquicardia y ausencia de fiebre si hay un observador presente Además de la manipulación del termómetro, hay otras formas de inducir la fiebre como la toma de fármacos o la inyección de fluidos corporales como saliva u otros líquidos contaminados, que producen bacteriemias polimicrobianas inexplicadas e infecciones recurrentes de partes blandas, como celulitis o abscesos subcutáneos

Fiebre periódica
Las enfermedades que cursan con fiebre periódica son: Síndromes autoinflamatorios caracterizados por ataques recurrentes de inflamación aguda, sin autoanticuerpos ni células T autorreactivas, que son generalmente genéticos y hereditarios Fiebres periódicas recurrentes de otras causas

Síndromes autoinflamatorios que cursan con fiebre periódica
Síndrome	Manifestaciones clínicas	Alteración genética, diagnóstico y tratamiento
Fiebre mediterránea familiar	Episodios febriles recurrentes de 1-3 días de duración, con cronología irregular (frecuencia los ataques desde semanas a meses), acompañados de poliserositis: Peritoneo (90% de los pacientes): dolor abdominal con defensa y rebote, simulando apendicitis Pleuritis (15-30% de los pacientes) - Pericarditis (raro) Inflamación de la túnica vaginalis testis: tumefacción testicular dolorosa Artritis de grandes articulaciones de las extremidades inferiores (2ª afectación más frecuente) Afectación cutánea similar a la erisipela (30% de los pacientes), con tumefacción, calor y eritema del dorso del pie o región del tobillo	Herencia autosómica recesiva. Mutaciones en el gen MEFV8 El tratamiento previene el desarrollo de amiloidosis
Neutropenia cíclica	Comienza antes del año de edad y se caracteriza por episodios febriles de 5-7 días de duración, que en más de un 90% de los casos recurren cada 21 días Úlceras orales, gingivitis, periodontitis, otitis media y sinusitis Más raramente, peritonitis, sepsis por gérmenes gram-negativos o por clostridios	Herencia autosómica dominante. Anormalidad genética en el cromosoma 19p13.2, dando lugar a una mutación del gen de la elastasa (ELA2) Neutropenia inferior a 200 neutrófilos/ml que dura 3-5 días A veces la neutropenia ha desaparecido cuando los síntomas clínicos aparecen9 MO: precursores mieloides precoces presentes con ausencia de neutrófilos postmitóticos Tratamiento: G-CSF recombinante a dosis de 5 mg/kg/día, diariamente o en días alternos
Síndrome CINCA (rash cutáneo, meningitis crónica y artropatía)	Comienza poco después del nacimiento y dura toda la vida Fiebre recurrente, urticaria no pruriginosa recurrente, inflamación articular grave y mialgias Afectación del SNC: cefaleas, convulsiones, episodios transitorios de hemiplejía, meningitis crónica Abombamiento frontal y anormalidades musculoesqueléticas Edema de papila, atrofia óptica, uveítis anterior	Herencia autosómica dominante. Mutación en el gen CIAS1 (1q44) Leucocitosis, aumento de reactantes de fase aguda
Síndrome de hiper-IgD	Comienzo temprano; la mediana son 6 meses de edad Episodios febriles, cada 4-8 semanas, con escalofríos, linfadenopatía, dolor abdominal, vómitos, diarrea, dolores articulares, hepatoesplenomegalia y afectación cutánea; máculas eritematosas, pápulas, lesiones urticariales y nódulos	Herencia autosómica recesiva. Alteración del gen de la mevalonato-quinasa (MVK 12p24) Leucocitosis y aumento de VSG y PrCR IgD elevada (< 100 U/ml) en todos los pacientes excepto en los menores de tres años IgA elevada en más del 80% No existe un tratamiento establecido
Síndrome periódico asociado al receptor del TNF o síndrome TRAPS (antigua fiebre de Hibernian)	Comienzo alrededor de los 3 años de edad (mediana) Ataques recurrentes de fiebre, dolor abdominal generalmente de más de 5 días de duración Mialgias migratorias en áreas localizadas (típico) y placas eritematosas migratorias, dolorosas a la palpación, calientes, en las zonas de mialgias Más del 80% de los pacientes tiene afectación ocular: conjuntivitis, edema y dolor periorbitarios	Afecta, sobre todo, a personas de ascendencia irlandesa y escocesa Herencia autosómica recesiva. Alteración del gen TNFRSF1A (12p13) Tratamiento: prednisona 1 mg/kg/día en dosis única matutina, disminuyendo progresivamente en los 7-10 días siguientes10
Síndrome PFAPA (fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis)	Episodios febriles de 4-5 días de duración, con temperaturas de hasta 40,5 ºC, que recurren cada 4-6 semanas Faringoamigdalitis con cultivos negativos. Adenitis cervical. Aftas bucales (menos frecuentes) El síndrome se resuelve en 6-10 años	Hemograma: leucocitosis con neutrofilia y VSG elevada Esporádica, no hereditaria Tratamiento: prednisona 1 mg/kg de peso, 1 dosis al inicio del cuadro, la misma dosis al día siguiente y la mitad de la dosis los días 3 y 4. A veces la amigdalectomía resuelve las recurrencias
Síndrome de Muckle-Wells	Síndrome de urticaria-sordera-amiloidosis (urticaria no pruriginosa, fiebre de bajo grado, artritis, conjuntivitis y sordera) Síndrome autoinflamatorio familiar por frío: tras la exposición al frío, el paciente desarrolla fiebre, urticaria, tumefacción y dolor articular	Tratamiento: evitar el frío. Los esteroides y los anabolizantes tienen un efecto variable. Los antihistamínicos no son efectivos

Aproximación diagnóstica a la FOD y la fiebre prolongada
Anamnesis	Patrón y duración de la fiebre Posibles exposiciones ambientales: animales domésticos o salvajes, picaduras o viajes Interrogatorio por aparatos Historia familiar Preguntar por episodios previos (fiebre periódica)
Exploración física	Minuciosa por órganos y sistemas Exantema: enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Lyme, artritis reumatoide de comienzo sistémico11, VEB, endocarditis y erupciones medicamentosas Úlceras y aftas orales: síndrome PFAPA, LES, vasculitis, enfermedad de Crohn y enfermedad de Behçet Palpación del cuello: tiroiditis Repetición de la exploración diariamente Valoración del crecimiento Toma de la temperatura corporal12
Datos a investigar ante la sospecha de fiebre periódica	Pródromos y primer síntoma del episodio Secuencia de aparición de otros síntomas Temperatura máxima y duración de la fiebre Signos y síntomas asociados: exantemas, úlceras orales, dolores articulares, etc. Duración de los signos y los síntomas Similitud de la clínica entre episodios Historia familiar Etnia

Estudios complementarios para el diagnóstico de la FOD y la fiebre prolongada
	Indicados en la evaluación inicial	Indicados en situaciones especiales
Laboratorio13	Hemograma14 VSG y PrCR Bioquímica sanguínea (perfiles hepático, renal y LDH) Inmunoglobulinas Orina (sistemático y sedimento)	Factor reumatoide y ANA15
Microbiología	Hemocultivo (al menos 2) Cultivo de orina (al menos 2) Prueba de Mantoux Serología de VEB IgM de CMV y cultivo de orina para CMV
Imagen	Radiografía de tórax	Rx/TC de senos paranasales y mastoides16] TC torácica17 Tránsito intestinal/TC/RM abdominales18 Ecocardiograma19
Medicina nuclear		Gammagrafía20
Pruebas invasoras		Biopsia21 Aspiración de médula ósea22 Laparotomía

Pronóstico de la FOD
Depende de la enfermedad que causa la FOD En niños, el pronóstico es bueno, mejor que en adultos23 La mayoría de los casos de FOD en los que no se llega a un diagnóstico se resuelve en 4-5 semanas24

Notas aclaratorias

¹ Más de 10 días en una enfermedad respiratoria de vías altas o más de 3 semanas en una mononucleoisis, por ejemplo.

² En niños de 1 a 5 años ARJ y en niños mayores ARJ, LES y poliomiositis.

³ Las neoplasias en niños son la causa de un 3-8% de los casos de FOD, en adultos de un 10-20%.

⁴ En una serie reciente de niños con FOD se diagnóstico un 70% de los casos: 38% infecciones, 13% enfermedades autoinmunes, 6% enfermedad de Kawasaki, 6% enfermedades malignas y 8% otras causas; en el 30% sin diagnóstico la enfermedad fue autolimitada. 

⁵ La sensibilidad es menor del 50% en niños menores de 5 años.

⁶ El CMV puede cultivarse en la orina de portadores asintomáticos.

⁷ Bacterias HACEK: Haemophilus aphrofilus, Actinobacillus, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae.

⁸ Gen MEFV localizado en el brazo corto del cromosoma 16, que codifica una proteína, llamada pirina o marenostrina, que protege frente a la inflamación.

⁹ En los niños con historia compatible se debería realizar un recuento de neutrófilos 2 veces a la semana.

¹⁰ El tratamiento con prednisona disminuye la intensidad de los síntomas pero no la frecuencia de los ataques.

¹¹ En la artritis reumatoide juvenil de comienzo sistémico es típico el exantema evanescente que aparece con el ascenso térmico y desaparece con la caída de la temperatura. 

¹² La toma de la temperatura se realizará en presencia de personal sanitario, sobre todo ante la sospecha de fiebre facticia.

¹³ Las pruebas de laboratorio no basadas en la anamnesis y la exploración física casi nunca proporcionan el diagnóstico.

¹⁴ Hemograma con recuento de las 3 series, fórmula leucocitaria diferencial y examen visual de sangre periférica.

¹⁵ En niños mayores de 5 años o con hallazgos sugerentes.

¹⁶ En casos de fiebre persistente sin diagnóstico.

¹⁷ La tomografía es más sensible que la Rx de tórax para demostrar el patrón miliar en tuberculosis.

¹⁸ El tránsito intestinal, la TC y la RM abdominales están indicados si existe anemia, anorexia y pérdida de peso, para descartar enfermedad de Crohn. La TC abdominal en ausencia de síntomas es una de las primeras exploraciones que se realiza en adultos, para descartar síndromes proliferativos y abscesos abdominales, pero su rendimiento no ha sido estudiado en niños.

¹⁹ El ecocardiograma está indicado siempre que existan soplos u otros indicios de endocarditis.

²⁰ La gammagrafía con isótopos tiene escasa utilidad cuando no está dirigida. Para el estudio de la FOD está indicada la gammagrafía con Tc⁹⁹, por ser mejor que con Ga⁶⁷ o In¹¹¹.

²¹ La biopsia ganglionar está indicada si la FOD se prolonga y existen ganglios aumentados de tamaño. Se debe realizar estudio histológico, inmunohistoquímico y cultivos y tinciones, al menos, para micobacterias y Bartonella henselae.

²² El examen de MO es poco útil cuando no hay anormalidades en sangre periférica. Se debe cultivar para bacterias y micobacterias (rendimiento < 2-3%).

²³ En adultos, un 10-30% fallecen a causa de la enfermedad que originó la FOD.

²⁴ En un estudio en el que se siguió, durante 3 años y medio, a 19 niños con FOD en los que no se llegó al diagnóstico, no encontró enfermedad grave en ninguno de ellos.