Tratamiento de las infecciones en Pediatría · Guía rápida para la selección del tratamiento antimicrobiano empírico

Neutropenia febril en pacientes con enfermedad onco-hematológica


Fecha de actualización: 18/05/2023
(V.3.0/2023)

Cita sugerida: Lendínez Ramírez M A, Carazo Gallego B. Neutropenia febril en pacientes con enfermedad onco-hematológica. En Guía-ABE. Infecciones en Pediatría. Guía rápida para la selección del tratamiento antimicrobiano empírico [en línea]. Consultado el dd-mm-aaaa. Disponible en http://www.guia-abe.es

Introducción / puntos clave

La neutropenia febril es una de las principales complicaciones en pacientes oncológicos en tratamiento activo, siendo fundamental el inicio de antibioterapia intravenosa de amplio espectro de forma precoz. El retraso en el tratamiento antibiótico se relaciona con aumento tanto de morbilidad como de mortalidad.

Se define clásicamente como la presencia de fiebre ≥ 38,3ºC en una sola determinación o > 38ºC en dos mediciones separadas al menos una hora, asociado a recuento absoluto de neutrófilos <500/mm3 o a un descenso esperable a una cifra de NA <500/mm3 en las siguientes 48 horas.

En caso de infección bacteriana, la etiología más frecuente en países desarrollados son las bacterias grampositivas, reportándose en las últimas décadas un aumento en microorganismos resistentes. También se describen otras posibles causas como infecciones víricas y no infecciosas como la transfusión de hemoderivados, el tratamiento citostático, la propia enfermedad oncológica de base o comorbilidades como la mucositis.

El objetivo de este texto es describir el manejo antibiótico empírico inicial de la NF sin foco claro en niños con enfermedad oncológica sometidos a quimioterapia, así como el antibiótico empírico recomendado en pacientes con NF y foco infeccioso establecido. La elección del antibiótico empírico va a depender del riesgo del paciente para desarrollar una IBG, la gravedad del cuadro infeccioso y el antecedente de colonización o infección previa por bacterias resistentes. El tratamiento antibiótico ha de administrarse de manera precoz, siendo ideal su administración en la primera hora desde su llegada al hospital.

De manera general, se recomienda ingreso hospitalario, aunque, en casos seleccionados de bajo riesgo infeccioso y BEG, podría plantearse un manejo ambulatorio con antibiótico oral, siempre que pueda realizarse un seguimiento del paciente en consulta externa.

Según la evolución del proceso infeccioso y los resultados de las pruebas microbiológicas, se instaurará un tratamiento dirigido en función de la sensibilidad del microorganismo aislado y el foco infeccioso. En aquellos pacientes sin foco claro y sin aislamiento microbiológico, la duración y reducción del espectro antimicrobiano ha de ser individualizada.

Es importante destacar el manejo de otras situaciones clínicas en pacientes con neutropenia de causa no oncológica que requieren acciones específicas que no son desarrolladas en este texto. Entre ellas se encuentran:

  • El hallazgo de neutropenia aislada en niños asintomáticos sin patología oncológica requiere controles clínicos, recuentos hematológicos seriados y adoptar medidas terapéuticas en función de cada caso.
  • Los niños febriles con BEG y sin antecedentes patológicos en los que se objetive neutropenia, deben ser manejados inicialmente como cualquier niño de la misma edad con fiebre sin foco y BEG. Si el niño no tiene BEG debe valorarse la realización de estudios complementarios y tratamiento antibiótico empírico.
  • Los niños con trastornos hematológicos con neutropenia (anemia aplásica, neutropenia congénita, neutropenia cíclica, neutropenia crónica benigna), con síndrome febril son candidatos a la realización de estudios complementarios y tratamiento antibiótico empírico adaptado al riesgo de cada paciente.

Cambios más importantes respecto a la versión anterior: (v.1/2008) Se incluyen los factores de riesgo de desarrollar infección bacteriana grave. Tratamiento empírico de cuadros clínicos infecciosos más frecuentes en el paciente con NF. Manejo ambulatorio de pacientes seleccionados, de bajo riesgo.

Factores de riesgo1

Relacionados con el paciente

  • Edad < 5 años
  • Portador de dispositivos (catéter venoso central, VDVP)
  • Desnutrición
  • Comorbilidades (patología respiratoria o neurológica de base)

Relacionados con enfermedad de base

  • Tumores hematológicos (leucemia/linfoma)
  • Enfermedad progresiva/en recaída
  • Afectación médula ósea
  • Trasplante de progenitores hematopoyéticos
  • Último ciclo de quimioterapia en los 7 días previos

Relacionados con el episodio

  • Fiebre > 39ºC
  • Duración de neutropenia (>7-10 días)
  • Grado de neutropenia (muy grave < 200/mm3)
  • Recuento monocitos (<100/mm3)
  • Hemoglobina < 7g/dl o > 10g/dl
  • Plaquetas < 50.000/mm3
  • PCR > 90 mg/dl, procalcitonina >2 ng/ml
  • Signos de inestabilidad hemodinámica (hipotensión arterial, taquicardia)

 

Exámenes complementarios2

Pruebas de laboratorio

Análisis de sangre3

Hemograma

RFA (Proteína C reactiva, procalcitonina)

Bioquímica básica

Hemograma y RFA: útiles para determinar la gravedad del episodio de NF y valorar la necesidad de transfusión de hemoderivados

Bioquímica: posibles toxicidades derivadas del tratamiento

Exudado nasofaríngeo

Influenza A y B

SARS-CoV2

VRS

Otros virus respiratorios

Si síntomas respiratorios

Recomendado en época epidémica

Hemocultivos4

Central +/- periférico con crecimiento diferencial

Ha de extraerse previo a la administración de la primera dosis de antibiótico

Valorar cultivo periférico según riesgo de infección de catéter venoso central

Urocultivo

Indicado en pacientes en los que se pueda recoger muestra de micción media

No demorar inicio de antibioterapia por su obtención

Rentabilidad baja de la tira reactiva / sedimento (ausencia de leucocituria)

Otros

  • Heces: coprocultivo + antígeno rotavirus/adenovirus/norovirus + toxina Clostridioides difficile; si foco gastrointestinal
  • Punción lumbar: sólo si sospecha de meningitis/infección SNC
  • Cultivo exudado (herida, drenajes, vías…) según sospecha clínica

Pruebas de imagen

Radiografía de tórax

No de forma rutinaria, indicada si síntomas respiratorios.

Otros

Se realizarán otros estudios en función de los signos/síntomas de focalidad y en pacientes con persistencia de la fiebre y ausencia de foco2.

 

Microorganismos habituales

Bacterias grampositivas

Staphylococcus coagulasa negativa

Staphylococcus aureus

Streptococcus spp.

Enterococcus spp.

Corynebacterium spp.

Clostridioides spp.

Bacterias gramnegativas

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas spp.

Enterobacter spp.

Virus

Virus respiratorios comunitarios: influenza, VRS, SARS-CoV2, etc.

Virus del herpes simple

Virus varicela-zoster

Hongos

Candida spp.

Aspergillus spp.

Pneumocystis jirovecci

 

Tratamiento empírico inicial

Bajo riesgo (pacientes que no presentan características mencionadas en el apartado de Alto riesgo)

Betalactámico con actividad antipseudomona en monoterapia IV (cefepime, ceftazidima o piperacilina-tazobactam)

En casos seleccionados, valorar tratamiento ambulatorio con levofloxacino VO o amoxicilina-clavulánico VO + ciprofloxacino VO5

Alto riesgo

Estabilidad clínica

Betalactámico con actividad antipseudomona IV en monoterapia

(cefepime, ceftazidima o piperacilina-tazobactam)

Mucositis grave

Sospecha de infección relacionada con catéter

Colonización por Staphylococcus spp

Alta prevalencia de SAMR

Betalactámico con actividad antipseudomona IV + glucopéptido IV (teicoplanina o vancomicina)6

Afectación del estado general

Inestabilidad hemodinámica

Carbapenem IV (meropenem o imipenem-cilastina) +/- amikacina IV +/- glucopéptido IV

Considerar añadir Anfotericina B liposomal o caspofungina IV

Infección previa o colonización por bacterias resistentes

Inestabilidad clínica/ hemodinámica

Ajustar antibiótico empírico en función a sensibilidad previa, especialmente en pacientes de alto riesgo de IBG

Si BLEE: Carbapenem IV (meropenem o imipenem-cilastina)

 

Tratamiento empírico en cuadros clínicos más frecuentes

Cuadro clínico

Microorganismos habituales

Tratamiento

Mucositis

S. grupo viridans, S. aureus, anaerobios, VHS, Candida spp.

Añadir glucopéptido IV

Considerar añadir aciclovir IV

Considerar añadir tratamiento antifúngico: fluconazol IV

Esofagitis

Candida spp., VHS

  • Sospecha de esofagitis fúngica: fluconazol IV o caspofungina IV
  • Si sospecha de esofagitis herpética: aciclovir IV

Colitis neutropénica

 

Tiflitis

 

 

E. coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, S. grupo viridans, Pseudomonas spp., Clostridioides spp., Candida spp.

Betalactámico con actividad antipseudomona IV

+ metronidazol IV

Alternativa: piperacilina-tazobactam IV

  • Si colonización o antecedente de BLEE: meropenem IV
  • Si inestabilidad hemodinámica: meropenem IV + aminoglucósido IV+ glucopéptido IV +/- caspofungina IV
  • Si sospecha C. difficile o disbacteriosis: metronidazol VO/IV

Infección relacionada con catéter

Staphylococcus coagulasa- negativa, S. aureus, Bacillus spp., bacilos gramnegativos (Pseudomonas spp., S. maltophilia), Candida spp.

Betalactámico con actividad antipseudomona IV + glucopéptido IV

  • Si sospecha de candidemia: fluconazol o caspofungina IV
  • Retirada o sellado del CVC: vancomicina (si aislamiento grampositivo) / amikacina (si aislamiento gramnegativo)

 

Infiltrados pulmonares

S. pneumoniae, S. grupo viridans, M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumoniae, bacilos gramnegativos, anaerobios.

Influenza, VRS, SARS-CoV2, otros virus respiratorios

Hongos: P. jiroveci, Aspergillus spp.

Betalactámico con actividad antipseudomona IV + glucopéptido IV

  • Si sospecha de infección por Pneumocystis jirovecci (infiltrado intersticial, hipoxemia, linfopenia mantenida, patrón intersticial, en paciente con corticoides a altas dosis, temozolamida, inmunomoduladores): TMP-SMX IV +/- corticoides sistémicos
  • Si sospecha de IFI: voriconazol o anfotericina B liposomal IV
  • En época epidémica de gripe asociar oseltamivir VO

Infección urinaria

Enterobacterias, Enterococcus spp., Pseudomonas spp., Candida spp.

Antibiótico empírico en función de epidemiología local

  • Se recomienda betalactámico con actividad antipseudomona
  • Si colonización o infección previo por BLEE: meropenem IV

Infección SNC y neuroquirúrgica

Estafilococos coagulasa- negativos, S. aureus,

S. pneumoniae, Listeria monocytogenes, Cryptococcus neoformans, VHS

 

Betalactámico con actividad antipseudomona o meropenem IV +/- vancomicina IV7

 

 

Otras medidas terapéuticas

Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)8: Filgrastim 5 mg/kg/día, cada 24 horas, SC/IV. Max. 300mcg

Antipiréticos/Analgésicos: AINEs en primer lugar. Asociar analgésicos opiáceos según escala de la OMS.

Antieméticos: Ondansetrón 0,15 mg/kg/dosis IV cada 4 h o 2 mg/dosis VO cada 12h en < 10 Kg y 4 mg/dosis VO cada 12h en > 10 Kg

Aislamiento respiratorio

Sellado de catéter/Retirada9

 

Antiinfecciosos en neutropenia febril. Posología

Aciclovir

10mg/kg/dosis, cada 8 horas. Max. 20mg/kg/dosis IV

Amikacina

15-22,5 mg/kg/día, cada 24 horas. IV, IM

Amoxicilina-Clavulánico

80 mg/kg/día, cada 8 horas. VO

Anfotericina B liposomal

3-5 mg/kg/día cada 24 horas. En infusión lenta IV

Caspofungina

70 mg/m2 el primer día; seguida de 50 mg/m2/día. Max. 70mg/día. IV

Cefepime

150 mg/kg/día, cada 8 horas. Max. 6 g/día IV

Ceftazidima

150-200 mg/kg/día, cada 8 horas. Max. 6 g/día IV

Ciprofloxacino

30-40 mg/kg/día cada 12 h VO o 30 mg/kg/día cada 8 h IV.

Max VO 1.5 g/día, IV 1.2 g/día

Levofloxacino

6 meses - 5 años 16-20 mg/kg/día, cada 12h. VO, IV.

Mayores de 5 años: 10 mg/kg/día, cada 24h. VO, IV. Max 750mg día

Meropenem

60 mg/kg/día cada 8h. Sospecha de meningitis 120mg/kg/día. Max 6g/día. IV

Metronidazol

30 mg/kg/día, cada 6-8 horas. Max. 4g/día. Max 2,25 g/día VO, 4g/día IV. VO, IV

Piperacilina-Tazobactam

300- 400 mg/kg/día, cada 6-8 horas. Max. 16 g de piperacilina IV

Teicoplanina

10 mg/kg/dosis cada 12 horas 3 dosis, posteriormente cada 24h. 

Max 800mg/día. IV

Trimetoprim-Sulfametoxazol

20/100mg/kg/día, cada 6-8 horas. Max. trimetoprim 320 mg/ 6 horas. VO, IV

Vancomicina10

40-60 mg/kg/día, cada 6-8 horas IV. Máx. inicial 4g/día IV

 

Referencias bibliográficas
  • Martínez Campos et al. Documento de consenso de manejo de neutropenia febril en el paciente oncohematológico de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP) y la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica (SEHOP) An Pediatr. 2023. https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2023.03.012.
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  • Dosis de antifúngicos adaptadas de: Alonso-Martínez C., Mendoza-Palomar N. Fernández-Polo A., Soler-Palacín P.  Antifúngicos sistémicos en pediatría (versión 1.0/2021). En Guía- ABE.  Infecciones en  Pediatría. Guía rápida para la selección del tratamiento antimicrobiano empírico [en línea]. Consultado el dd-mm-aaaa. Disponible en http://www.guia-abe.es

Abreviaturas: BEG: buen estado general. CVC: cateter venoso central. G-CSF: Factor estimulante de las colonias de granulocitos (filgrastim). IBG: infección bacteriana grave. IFI: infección fúngica invasiva. IV: vía intravenosa. NA: Recuento absoluto de neutrófilos. NF: neutropenia febril. PCR: reacción de la cadena polimerasa. RFA: Reactantes de fase aguda. SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina. SC: vía subcutánea. TC: tomografía computerizada. TMP-SMX: Trimetoprim-sulfametoxazol. VDVP: Válvula de derivación ventrículo peritoneal. VO: vía oral.

Notas aclaratorias

1Existen diferentes factores a tener en cuenta en el manejo del paciente con NF cuya presencia se relaciona con una mayor gravedad del episodio y, por tanto, mayor probabilidad de desarrollar IBG. Se han publicado diferentes escalas pediátricas que clasifican a estos pacientes, de forma general, en alto o bajo riesgo de desarrollar infección bacteriana invasiva. Aunque no existe ninguna escala validada a día de hoy en población pediátrica, las últimas recomendaciones orientan a los centros a adoptar estrategias de estratificación del riesgo existentes de acuerdo con las características locales e incorporarlas al manejo rutinario los pacientes.

2En esta tabla se incluyen los exámenes iniciales. Si persisten fiebre y neutropenia a pesar de antibioterapia de amplio espectro (> 96 horas) se recomienda ampliar estudio para despistaje de IFI. En los últimos años se ha objetivado un aumento en el número de IFI por especies de Candida no albicans y por hongos filamentosos, especialmente Aspergillus spp. En estos casos, estaría indicada la realización de TC de tórax y biomarcadores, entre los que se incluye galactomanano, ß-D-glucano y PCR fúngica. Si tras la realización de las pruebas complementarias el paciente tiene sospecha de IFI por hongo filamentoso (imágenes sugerentes en TC de tórax y/o biomarcadores positivos) estaría indicada la realización de lavado broncoalveolar. En aquellos pacientes con IFI por Candida spp., ha de realizarse un estudio de extensión que incluya ecocardiografía, ecografía abdominal y fondo de ojo.

3Los controles de hemograma y RFA se han de realizar de manera seriada para valorar la evolución de la neutropenia y el alcance del proceso infeccioso.

4En pacientes portadores de CVC de varias luces, se han de extraer hemocultivos de todas las luces. Se recomienda la realización de hemocultivos seriados al menos cada 48 horas ante persistencia de fiebre y neutropenia. Se considera bacteriemia relacionada con CVC si se aísla el mismo microorganismo en ambos hemocultivos (central y periférico) con diferencia de >2 horas o 5 veces más colonias en el cultivo obtenido del RVC con respecto al periférico.

5En ausencia de comorbilidades, buen estado general, previsión de neutropenia inferior a 7 días, buena tolerancia oral y accesibilidad al hospital. Explicar signos y síntomas de alarma y tener en cuenta preferencia de la familia. Los pacientes considerados de bajo riesgo y subsidiarios de tratamiento ambulatorio deben consensuarse siempre con el equipo de oncología habitual del paciente que pueda establecer un plan de seguimiento estrecho.

6Considerar según el paciente teicoplanina frente a la vancomicina; en pacientes oncohematológicos la función renal se puede ver disminuida por otros tratamientos nefrotóxicos, enfermedad de base, etc.

7En pacientes con lesiones ocupantes de espacio, considerar otras etiologías como Cryptococcus, Listeria, Nocardia, hongo filamentoso, Toxoplasma.

8Uso de G-CSF siempre en caso de neutropenia inducida por quimioterapia en tumores sólidos de cualquier origen. En linfomas y leucemias su uso es aún controvertido y se reserva para los casos de muy alto riesgo e infección grave.

9Las indicaciones para retirar el catéter son: infección del túnel del catéter o reservorio, inestabilidad hemodinámica, catéter no funcionante, complicaciones metastásicas (endocarditis, tromboflebitis y embolismo pulmonar), bacteriemia persistente tras 72h de tratamiento adecuado y bacteriemia por S. aureus, bacilos gramnegativos, Candida spp. y micobacterias.

10Las dosis se ajustarán según los niveles plasmáticos.

Notas: la Guía-ABE se actualiza periódicamente. Los autores y editores recomiendan aplicar estas recomendaciones con sentido crítico en función de la experiencia del médico, de los condicionantes de cada paciente y del entorno asistencial concreto; así mismo se aconseja consultar también otras fuentes para minimizar la probabilidad de errores. Texto dirigido exclusivamente a profesionales.
[i] Más información en: http://www.guia-abe.es/
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