Tratamiento de las infecciones en Pediatría · Guía rápida para la selección del tratamiento antimicrobiano empírico

Quinolonas en Pediatría


Fecha de actualización: 12/09/2018
(V.1.0/2018)

Cita sugerida: Ares Alvarez J, Martinez de la Ossa Saenz-Lopez R, Alfayate Miguelez S. Quinolonas en pediatría.  En Guía-ABE. Infecciones en Pediatría. Guía rápida para la selección del tratamiento antimicrobiano empírico [en línea] .Consultado el dd-mm-aaaa. Disponible en http://www.guia-abe.es

Introducción / puntos clave

Las quinolonas constituyen una familia de antibióticos bactericidas, de amplio espectro, que incluye microorganismos grampositivos y gramnegativos. Su mecanismo de acción, espectro antibacteriano y farmacocinética permiten tratar por vía oral infecciones, que, de otra manera, sólo podrían tratarse con antibióticos parenterales. En niños su uso está muy restringido, al contrario que en el adulto. Esta diferencia de uso podría estar relacionada con la asociación de artropatía en animales jóvenes y la exposición al ácido nalidíxico o al resto de quinolonas. Estos antibióticos deben quedar reservados para pacientes con patología moderada-severa, en los que no existe otra alternativa válida, siendo excepcional su uso en pediatría de atención primaria.


Características generales
Estructura química
Estructura química básica común: 4oxo1, 4dihidroquinolina y que de forma genérica se denominan 4quinolonas.
La incorporación de un grupo piperacinilo en posición 7 y un átomo de flúor en la posición 6 de su estructura, condujo al desarrollo de las 6-fluoroquinolonas
Otras sustituciones dieron lugar a nuevos compuestos (3ª y 4ª generación) [1]
Modo de acción Son agentes bactericidas.
Penetran por el canal acuoso de las porinas, se unen e inactivan las topoisomerasas, e impiden el plegamiento de la doble hélice del ADN y la replicación bacteriana.
En Gram negativas la diana es la topoisomerasa II o ADN-girasa
En Gram positivas la principal diana es la topoisomerasa IV
Resistencias[2] El mecanismo más importante es por mutaciones (gen parC en Gram (+) y el gen gyrA en Gram (-)) que alteran su diana provocando una menor afinidad de la quinolona por el complejo enzima-ADN
Otros mecanismos implicados son:
  • La alteración de las porinas, sobreexpresión de bombas de expulsión activa
  • Resistencia codificada por plásmidos (Klebsiella pneumoniae, E. coli, Enterobacter y otras enterobacterias) [3].
Farmacocinética/ farmacodinamia [4] Rápida absorción por vía oral. El alimento no retrasa su absorción. Concentraciones pico en 1-2 horas tras su administración oral (similar a la vía IV).
Gran biodisponibilidad.
Amplio volumen de distribución a órganos y tejidos y baja unión a proteínas que proporcionan una extensa distribución por tejidos y fluidos
Vida media plasmática variable. Las más recientes permiten dosificaciones de una vez al día.
La mayoría se eliminan sin cambios por la orina o sufren cierto grado de metabolismo hepático. El Moxifloxacino tiene un metabolismo hepático y excreción biliar. Se produce también cierta excreción intestinal.
Efectos adversos/Toxicidad Revisiones sistemáticas y estudios de series en población pediátrica sugieren que los eventos adversos musculoesqueléticos asociados a las fluorquinolonas son transitorios y autolimitados. Los más frecuentes las artralgias
Los efectos graves como roturas tendinosas, son raros y menos frecuentes que en los adultos[5]
La Academia Americana de Pediatría en el 2011 concluyó que “las quinolonas son razonablemente seguras” Recientemente, las agencias de medicamentos Europea (EMA), Americana (FDA) y española (AEMPS) han alertado de los efectos de las quinolonas sobre la salud mental y los niveles glucémicos en población adulta, y advertido sobre las restricciones de uso [6]. Un estudio sueco ha relacionado estos medicamentos con el aneurisma y la disección de aorta.
Clasificación, espectro antimicrobiano, vía de administración
  Antibióticos Vía de administración Espectro antimicrobiano
1ª Generación Ácido nalidíxico Acido pipemídico [7]   Oral Gramnegativos: E coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Salmonella, Shigella
2ª Generación Norfloxacino   Oral Enterobacteriaceae y Pseudomonas
Cocos Gramnegativos: Neisseria spp, M. catarrhalis
Cocos Grampositivos: S. aureus, S. epidermidis
Atípicos: L pneumophila, M. pneumoniae, C pneumoniae
Otros: Acinetobacter, L. maltophila, C trachomatis, Ureaplasma urealyticum, M hominis y Mycobacterium spp
Ciprofloxacino [8] Oral, IV
Ofloxacino Oral
3ª Generación Levofloxacino Oral, IV Gram negativos igual que los anteriores. IncluyePseudomonas spp Gampositivos: S. pyogenes y neumococos resistentes a penicilina
Atípicos y Mycobacterias
Tosufloxacino [9] Oral
4ª Generación Moxifloxacino IV, Oral Las anteriores
Anaerobios: Clostridium, Bacteroides
Grampositivos incluyendo cepas de S. pneumoniae penicilin resistente, S. aureus.
Mycobacterium tuberculosis
Gemifloxacino [10] Oral

Usos clínicos aprobados, en GPC y off-label

  AEMPS Consensos/Off label FDA /AAP [11]
Ciprofloxacino
  • Carbunco por inhalación: PPE y tratamiento [12]
  • Infecciones complicadas de las vías urinarias y pielonefritis
  • Infecciones por Pseudomona aeruginosa en FQ.
  • Infecciones graves en niños y adolescentes cuando se considere necesario [13]
  • NAC en pacientes con FQ [14]
  • Infección por P. aeruginosa/BGN multirresistentes
  • Infección osteo-articular [15]
  • Adenitis por micobacterias no tuberculosas (MNT): asociado a macrólido [16]
  • GEA por Shigella spp, Salmonella spp, E. coli y Campylobacter spp. resistentes a terapias habituales o multirresistentes
  • Fiebre y neutropenia [17]
  • Exposición a Bacillus anthracis en aerosol para disminuir la incidencia o progresión de la enfermedad
  • ITU por P. aeruginosa/BGN multirresistentes a múltiples fármacos.
  • Exacerbación de la enfermedad pulmonar en los pacientes con FQ colonizados por P. aeruginosa y que pueda tratarse de forma ambulatoria
  • Otitis media supurativa crónica/otitis externa maligna causadas por P. aeruginosa
  • Osteomielitis/osteocondritis por P aeruginosa [18]
  • Infecciones por micobacterias
  • GEA por gérmenes multirresistentes [19]
  • Sepsis o meningitis por gérmenes resistentes a los agentes autorizados, lactantes inmunodeprimidos y niños en los que otros agentes antimicrobianos han fallado
  • Infecciones por BGN en huéspedes inmunocomprometidos, en las que se desea la terapia oral o presentan resistencias a agentes alternativos
  • Infecciones graves en niños con alergia grave a los agentes alternativos.
Levofloxacino
  • No hay indicación pediátrica
  • No se ha establecido la eficacia y seguridad en niños y adolescentes [20]
  • Infección osteorticular [13].
  • NAC: en pacientes alérgicos con anafilaxia a penicilina [14]
  • Tuberculosis (TBC) [21]:
    • Resistente a Rifampicina
    • Multirresistente
    • Fármaco de 2ª línea en caso de toxicidad
  • OMA [22] y Sinusitis aguda [23] en pacientes alérgicos con anafilaxia a penicilina y fracaso con macrólidos (IIIC)
  • Fiebre y neutropenia [16]
  • FDA: Infecciones por P aeruginosa u otras infecciones por BGN multirresistentes
  • Para la AAP las mismas indicaciones que Ciprofloxacino
Moxifloxacino
  • Las mismas consideraciones que para levofloxacino [19]
  • TBC Multirresistente y [20]
  • En población pediátrica de más edad
 

Dosificación de fluoroquinolonas más importantes en pediatría

  Ciprofloxacino *Ɨ Levofloxacino Moxifloxacino***
Oral Niños**
20-40mg/kg/día
c/12h
(máx. 750 mg/dosis)
Edad 6 m-5 a
15-20 mg/kg/día
c/12h
Edad ≥ 5 a
10 mg/kg/día
c/24h
DMax: 500 mg niños (adultos 1000mg)
10 mg/kg/día c/24h DMax: 400 mg
Parenteral Neonatos 7,5-12,5mg/kg/dosis c/12h
Niños 20-30 mg/kg/día c/12h (máx. 400 mg/dosis)
ídem  
DMax: Dosis máxima diaria * En fibrosis quística se utilizarán las dosis más altas (DMax: 2000 mg/d v.o. y 1200 mg/d vía i.v.). **Por las características farmacocinéticas en niños de 1-5 años hay estudios que aconsejan cada 8 horas. ***No indicación de dosis en niños en fichas técnicas Ɨ Algunos autores recomiendan 10-15mg/kg/d c/12h en lactantes.
QUINOLONAS DE USO TóPICO EN ESPAñA
Ciprofloxacino ótico Otitis externa aguda, otorrea asociada a tubos de timpanostomía y OM crónica supurada causada por gérmenes sensibles a partir de los 2 años
Ciprofloxacino oftálmico colirio Conjuntivitis bacterianas, úlceras corneales, abscesos corneales y queratitis causadas por cepas sensibles, en cualquier edad
Ciprofloxacino oftálmico gel Blefaritis a partir de 1 año.
Moxifloxacino oftálmico Conjuntivitis bacteriana purulenta, causada por cepas sensibles
Los efectos secundarios suelen ser transitorios, leves y locales (irritación local, eczema, prurito, parestesia, disgeusia).
Referencias bibliográficas
  1. Jackson MA, Schutze GE, AAP Committee on Infectious Diseases. The Use of Systemic and Topical Fluoroquinolones. 2016;138:e20162706. Disponible en: http://pediatrics.aappublications.org/content/138/5/e20162706
  2. Patel K, Goldman JL. Safety Concerns Surrounding Quinolone Use in Children. J Clin Pharmacol. 2016;10. disponible en:https://accp1.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/jcph.715 .
  3. Principi N, Esposito S. Appropriate use of fluoroquinolones in children. Int J Antimicrob Agents. 2015;45:341-6. Disponible en:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25726705
  4. EMA.European Medicines Agency [Internet] 5 oct 2018 [consultado 19 oct 2018]. Fluoroquinolone and quinolone antibiotics: PRAC recommends restrictions on use. New restrictions follow review of disabling and potentially long-lasting side effects. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/documents/referral/quinolone-fluoroquinolone-article-31-referral-recommendation-provided-prac_en.pdf
  5. FDA. U.S. Food and Drug Administration [Internet] 10 jul 2018 [actualizado 7 oct 2018; consultado 19 oct 2018] FDA updates warnings for fluoroquinolone antibiotics on risks of mental health and low blood sugar adverse reactions. Disponible en: https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm612995.htm?utm_campaign=07102018_PR_FDA updates warnings for fluoroquinolone risks
  6. AEMPS. Ministerio de Sanidad y Consumo y Bienestar Social [Internet] 10 oct 2018 [20 oct 2018]. AEMPS informa. Medicamentos de uso humano.Seguridad. Quinolonas y fluoroquinolonas de administración sistémica: nuevas restricciones de uso. Disponible en https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2018/docs/NI_MUH_FV-14-2018-quinolonas-fluoroquinolonas.pdf
  7. Pasternak B, Inghammar M, Svanström H. Fluoroquinolone use and risk of aortic aneurysm and dissection:nationwide cohort study. BMJ 2018;360:k678. Disponible en https://www.bmj.com/content/360/bmj.k678
  8. Bradley JS, Kauffman RE, Balis DA, Duffy CM, Gerbino PG, Maldonado SD, et al. Assessment of musculoskeletal toxicity 5 years after therapy with levofloxacin. 2014;134:e146-53. disponible en: http://pediatrics.aappublications.org/content/early/2014/05/27/peds.2013-3636
  9. Moreno-Pérez D, et al. Neumonía adquirida en la comunidad: tratamiento de los casos complicados y en situaciones especiales. Documento de consenso de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP) y de Neumología Pediatrica (SENP). An Pediatr. 2015; 83:147-226. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.anpedi.2014.12.002
  10. del Castillo Martín F, Baquero Artigao F, de la Calle Cabrera, López Robles MV, Ruiz Canela, Alfayate Miguelez S et al. Documento de consenso sobre etiología, diagnóstico y tratamiento de la otitis media aguda. An Pediatr. 2012; 77: 293-356. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.anpedi.2012.05.026
  11. Martinez Campos L, Albañil Ballesteros R, de la Flor Bru J, Piñeiro Pérez R, Cervera J, Baquero Artiago F, et al. Documento de consenso sobre etiología, diagnóstico y tratamiento de la sinusitis. An Pediatr. 2013; 79(5): 330.e1. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1695403313002063?via%3Dihub
  12. Saavedra-Lozano J, Calvo C, Huguet Carol R, Rodrigo C, Núñez E, Obando I, et al. Documento de consenso SEIP-SERPE-SEOP sobre el tratamiento de la osteomielitis aguda y artritis séptica no complicadas. An Pediatr. 2015;82:213-288. Disponible en: http://www.analesdepediatria.org/es-documento-consenso-seip-serpe-seop-sobre-el-articulo-S1695403314004627
  13. Nuñez Cuadros E, Baquero Artigao F. Recomendaciones de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica sobre el diagnóstico y tratamiento de las adenitis por micobacterias no tuberculosas. An Pediatr. 2012;77:147-222. Disponible en: http://www.analesdepediatria.org/es-recomendaciones-sociedad-espanola-infectologia-pediatrica-articulo-S1695403312001488
  14. Mellado Peña MJ, Baquero-Artigao F, Moreno Perez F. Documento de consenso de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica sobre la tuberculosis resistente a fármacos. An Pediatr. 2009;71:379-480. Disponible en: http://www.analesdepediatria.org/es-documento-consenso-sociedad-espanola-infectologia-articulo-S1695403309004834
  15. Moraga Llop FA, Cabañas Poy MJ. Guía de antiinfecciosos en Pediatría. 8ª edición. Madrid: Ergon; 2014.

Abreviaturas: Academia Americana de Pediatría. AEMPS: Agencia Española del Medicamentos y Productos Sanitarios. FDA: Food and Drugs Administration USA. NAC: Neumonía Adquirida en la Comunidad. PPE: Profilaxis Post-Exposición. DMAX: Dosis Máxima diaria. FQ: Fibrosis Quística. IV: Vía Intravenosa. OMS: Organización Mundial de la Salud.  TBC: Tuberculosis. VO: Vía Oral. BGN: Bacterias Gram Negativas.

Notas aclaratorias
________________________

1 Aumenta la capacidad de penetración a la célula bacteriana y se incrementa su actividad por la girasa, ampliando su actividad antimicrobiana, adquiriendo una menor toxicidad y una menor capacidad de generar resistencias, y modificando las propiedades farmacocinéticas.

2 La probabilidad de que las bacterias desarrollen ese tipo de resistencia se relaciona con la intensidad y duración del tratamiento.

3 Este mecanismo en ocasiones puede provocar cepas altamente resistentes que puede hacerse extensiva a otros antibióticos.

4 Los datos farmacodinámicos indican que su actividad depende de su concentración y muestran un efecto post-antibiótico entre 3 y 6 horas frente a Staphylococcus, algunas enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa . El grado de madurez y desarrollo impactan en la exposición al fármaco e influyen en las estrategias de dosificación de las fluoroquinolonas. La falta de formulaciones orales suponen un inconveniente para el uso de las fluoroquinolonas por vía enteral. Es necesario preparar suspensiones con los comprimidos o formas granulares, aumentando factores de confusión en la biodisponibilad y eficacia de las mismas, así como errores de administración.

5 Otros efectos adversos descritos, relacionados con las fluorquinolonas, y habitualmente extraídos de población adulta, son los gastrointestinales (nauseas, vómitos, diarrea), hepáticos, sanguíneos, cutáneos (fotosensibilidad), y neurológicos (cefalea, ansiedad, neuropatía periférica), cardiacos (alargamiento del QT). La prevalencia de los mismos es diferente entre las distintas quinolonas y posiblemente menor en niños.

6 “Tras la evaluación realizada por el PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) se ha concluido que las reacciones adversas musculoesqueléticas y del sistema nervioso, incapacitantes, de duración prolongada, y potencialmente irreversibles, afectan a todas las quinolonas y fluoroquinolonas, constituyendo un efecto de clase, por lo que se recomienda a los profesionales sanitarios:

  • No utilizar quinolonas o fluroquinolonas en infecciones leves o autolimitadas salvo que otros antibióticos recomendados no puedan emplearse.
  • Indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento con este tipo de antibióticos y acudan al médico, en caso de que aparezcan síntomas relacionados con las reacciones adversas abajo descritas.
  • Tener presente que los pacientes de edad avanzada, trasplantados o en tratamiento con corticoides presentan un mayor riesgo de sufrir lesiones tendinosas tras la administración de quinolonas y fluoroquinolonas.”

7 Otros menos conocidos: oxolónico, piromídico, acroxacino, cinoxacino y rosoxacino

8 El de mayor actividad frente a Pseudomonas spp. Presenta además mayor actividad frente a Providencia spp, Proteus spp y Serratia marcences

9 No comercializado en España.

10 No comercializado en España.

11 NOTA de la AAP: Circunstancias en las que las fluoroquinolonas pueden ser útiles incluyen aquellas en las que:

  • la infección es causada por patógenos resistentes a múltiples fármacos para los que no hay alternativa segura y eficaz
  • la terapia parenteral no es factible y ningún otro agente oral eficaz está disponible.

12 Indicaciones de la FDA:

  • Ántrax inhalado
  • Profilaxis postexposición del ántrax inhalado
  • ITU complicada y pielonefritis causada por E. coli

13 El tratamiento en estos casos deberá iniciarlo únicamente un médico que tenga experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística y/o de las infecciones graves en niños y adolescentes.

14 Sociedades Españolas de Infectología Pediátrica (SEIP) y de Neumología Pediátrica (SENP).

15 Documento de consenso sobre el tratamiento de la osteomielitis aguda y artritis séptica no complicadas” de la SEIP, de la Sociedad de Reumatología Pediátrica (SERPE) y de Ortopedia Pediátrica (SEOP):

  • Ciprofloxacino(BII) para infecciones osteoarticulares por SARM de adquisición en la comunidad, como alternativa, si no es posible la utilización de clindamicina (AII) y TMP (BII) y asociados o no a Rifampicina (CIII)
  • Se debería evitar el tratamiento con quinolonas en monoterapia

16 Recomendaciones de la SEIP (la Sociedad Española de Infectología Pediátrica).

17 Diferentes artículos recogen ensayos en los que el uso de Ciprofloxacino oral ha dado resultados similares a otros regímenes de tratamiento antibiótico empírico. La Infectious Diseases Guidelines Society of America (IDSA 2010) incluye ciprofloxacino asociado a amoxicilina clavulánico o levolfloxacino como una alternativa de primera línea en situaciones de bajo riesgo. En niños de alto riesgo solo en situaciones especiales o en alergia a betalactámicos

18 No para la profilaxis de las heridas por punción de uñas de los pies.

19 Shigella, especies de S almonella , Vibrio cholerae , o C jejuni

20 Según la ficha técnica de este fármaco. Explícitamente lo contraindica en niños y adolescentes en crecimiento.

21 La OMS en su GPC sobre TBC multirresistente de 2011 recoge a Levofloxacino, moxifloxacino y gatifloxacino como fármacos en regímenes de segunda línea.

22 Documento de consenso sobre etiología, diagnóstico y tratamiento de la otitis media aguda” de las Sociedades Españolas de Infectología Pediátrica (SEIP), de Pediatría Extrahospitalaria y Atención Primaria (SEPEAP), de Urgencias Pediátricas (SEUP) y de Pediatría de Atención Primaria (AEPAP).

23 Documento de consenso sobre etiología, diagnóstico y tratamiento de la sinusitis” de la SEIP, la AEPAP, la SEPEAP y la sociedad de Otorrinolaringología y Patología Cérvico-Facial (SEORLPCF).