Tratamiento de las infecciones en Pediatría · Guía rápida para la selección del tratamiento antimicrobiano empírico

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Quinolonas en Pediatría


Fecha de actualización: 15/03/2024
(V.2.0/2024)

Cita sugerida: Ares Alvarez J, Alfayate Miguelez S, Martinez de la Ossa Saenz-Lopez R. Quinolonas en pediatría (V.2.0/2024).  En Guía-ABE. Infecciones en Pediatría. Guía rápida para la selección del tratamiento antimicrobiano empírico [en línea]. Consultado el dd-mm-aaaa. Disponible en http://www.guia-abe.es

Introducción / puntos clave

Las quinolonas constituyen una familia de antibióticos bactericidas, de amplio espectro, que incluye microorganismos grampositivos y gramnegativos. Su mecanismo de acción, espectro antibacteriano y farmacocinética permiten tratar por vía oral infecciones que, de otra manera, sólo podrían tratarse con antibióticos parenterales. Su uso en la edad pediátrica está muy restringido, al contrario de lo que ocurre en adultos, en los que son unos de los más utilizados. La percepción, por parte de los profesionales, de posibles efectos adversos de gravedad asociados a las fluorquinolonas (FQ), es muy probable que haya influido en la no selección de estos antibióticos en la población pediátrica. La evidencia actual sugiere que los efectos adversos (EA) musculoesqueléticos inducidos por quinolonas parecen ser, en general, a corto plazo y reversibles, y no se han documentado efectos graves sobre el sistema muscular y esquelético en niños. Sin embargo, se deben evitar en la población pediátrica, a menos que no exista otra alternativa válida, debido a la falta de estudios concluyentes en relación a estos EA musculoesqueléticos y a otros que han ido observándose en adultos y que pudieran también presentarse en niños1. Además, hay que añadir, y no es menos importante, que son antibióticos de amplio espectro que inducirán la aparición de cepas resistentes si se usan con frecuencia.


Cambios más importantes respecto a la versión anterior:

Se incluye quinolona tópica cutánea. Se actualizan las recomendaciones de las agencias de medicamentos de diferentes países en relación a las restricciones de uso en adultos. Actualización de la bibliografía.


Características generales

Estructura química

Estructura química básica común: 4oxo1, 4dihidroquinolina y que de forma genérica se denominan 4quinolonas.
La incorporación de un grupo piperacinilo en posición 7 y un átomo de flúor en la posición 6 de su estructura, condujo al desarrollo de las 6-fluoroquinolonas.
Otras sustituciones dieron lugar a nuevos compuestos (3ª y 4ª generación)2

Modo de acción

Son agentes bactericidas.
Penetran por el canal acuoso de las porinas, se unen e inactivan las topoisomerasas, e impiden el plegamiento de la doble hélice del ADN y la replicación bacteriana.
En Gram negativas la diana es la topoisomerasa II o ADN-girasa
En Gram positivas la principal diana es la topoisomerasa IV

Presenta un efecto postantibiótico de 3-6h en estafilococos, algunas enterobacterias y P. aeruginosa.

Resistencias3

El mecanismo más importante es por mutaciones (gen parC en Gram (+) y el gen gyrA en Gram (-)) que alteran su diana provocando una menor afinidad de la quinolona por el complejo enzima-ADN
Otros mecanismos implicados son:

  • La alteración de las porinas, sobreexpresión de bombas de expulsión activa
  • Resistencia codificada por plásmidos (Klebsiella pneumoniae, E. coli, Enterobacter y otras enterobacterias)4.

Farmacocinética/ farmacodinamia5

Rápida absorción por vía oral. El alimento no retrasa su absorción. Concentraciones pico en 1-2 horas tras su administración oral (similar a la vía IV).
Gran biodisponibilidad.
Amplio volumen de distribución a órganos y tejidos y baja unión a proteínas que proporcionan una extensa distribución por tejidos y fluidos.
Vida media plasmática variable. Las más recientes permiten dosificaciones de una vez al día.
La mayoría se eliminan sin cambios por la orina o sufren cierto grado de metabolismo hepático. Moxifloxacino tiene un metabolismo hepático y excreción biliar. Se produce también cierta excreción intestinal.

La actividad bactericida es concentración dependiente.

Efectos adversos/Toxicidad

Revisiones sistemáticas y estudios de series en población pediátrica sugieren que los eventos adversos musculoesqueléticos asociados a las FQ son frecuentes, aunque transitorios y autolimitados. Las artralgias, los de mayor frecuencia y los niños de 13 a 18 años los de mayor riesgo.  
Los efectos graves, como roturas tendinosas, son raros y menos frecuentes que en los adultos6.

En relación a los EA cardiovasculares y neurológicos en la edad pediátrica, los estudios son menos numerosos y muestran que la posibilidad de desarrollarlos es baja, sin embargo, es imprescindible mantener una vigilancia estrecha7.

La Academia Americana de Pediatría en el 2011 concluyó que “las quinolonas son razonablemente seguras”. Sin embargo, desde 2018 las agencias de medicamentos Europea (EMA), Americana (FDA), española (AEMPS)1 y del Reino Unido (MHRA)1han alertado de los EA de las FQ y promovido importantes restricciones de uso en población adulta8.

 

Clasificación, espectro antimicrobiano, vía de administración

Antibióticos

Vía de administración

Espectro antimicrobiano

1ª Generación

Ácido nalidíxico, ácido pipemídico9

Oral

Gramnegativos: E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Salmonella, Shigella.

2ª Generación

Norfloxacino  

Oral

Enterobacteriaceae y Pseudomonas.
Cocos Gramnegativos: Neisseria spp, M. catarrhalis.
Cocos Grampositivos: S. aureus, S. epidermidis.
Atípicos: L. pneumophila, M. pneumoniae, C. pneumoniae.
Otros: Acinetobacter, L. maltophila, C. trachomatis, Ureaplasma urealyticum, M. hominis y Mycobacterium spp.

Ciprofloxacino10

Oral, IV

Ofloxacino

Oral

3ª Generación

Levofloxacino

Oral, IV

Gramnegativos igual que los anteriores. Incluye:  Pseudomonas sp.

Grampositivos: S. pyogenes y neumococos resistentes a penicilina.
Atípicos y Mycobacterias.

Tosufloxacino11

Oral

4ª Generación

Moxifloxacino

IV, oral

Las anteriores.
Anaerobios: Clostridium, Bacteroides.
Grampositivos incluyendo cepas de S. pneumoniae penicilin resistente, S. aureus.
Mycobacterium tuberculosis.

Gemifloxacino11

Oral

Ozenoxacino12

Tópica

Cocos grampositivos: S. pyogenes y S. aureus sensible/resistente a meticilina

 

Usos clínicos aprobados, en GPC y off-label

 

AEMPS

Consensos/Off label

FDA /AAP13

Ciprofloxacino
  • Carbunco por inhalación: PPE y tratamiento14.
  • Infecciones complicadas de las vías urinarias y pielonefritis.
  • Infecciones por Pseudomonas aeruginosa en FQ.
  • Infecciones graves en niños y adolescentes cuando se considere necesario15.
  • NAC en pacientes con FQ16.
  • Infección por P. aeruginosa/BGN multirresistentes.
  • Infección osteo-articular17.
  • Adenitis por micobacterias no tuberculosas (MNT): asociado a macrólido18.
  • GEA por Shigella spp, Salmonella spp, E. coli y Campylobacter spp. resistentes a terapias habituales o multirresistentes.
  • Fiebre y neutropenia19.
  • Exposición a Bacillus anthracis en aerosol para disminuir la incidencia o progresión de la enfermedad.
  • ITU por P. aeruginosa/BGN multirresistentes a múltiples fármacos.
  • Exacerbación de la enfermedad pulmonar en los pacientes con FQ colonizados por P. aeruginosa y que pueda tratarse de forma ambulatoria.
  • Otitis media supurativa crónica/otitis externa maligna causadas por P. aeruginosa.
  • Osteomielitis/osteocondritis por P aeruginosa20.
  • Infecciones por micobacterias.
  • GEA por gérmenes multirresistentes21.
  • Sepsis o meningitis por gérmenes resistentes a los agentes autorizados, lactantes inmunodeprimidos y niños en los que otros agentes antimicrobianos han fallado.
  • Infecciones por BGN en huéspedes inmunocomprometidos, en las que se desea la terapia oral o presentan resistencias a agentes alternativos.
  • Infecciones graves en niños con alergia grave a los agentes alternativos.

Levofloxacino
  • No hay indicación pediátrica
  • No se ha establecido la eficacia y seguridad en niños y adolescentes22.
  • Infección osteorticular15.
  • NAC: en pacientes alérgicos con anafilaxia a penicilina16.
  • Tuberculosis (TBC)23:
    • Resistente a Rifampicina
    • Multirresistente
    • Fármaco de 2ª línea en caso de toxicidad
  • OMA24 y Sinusitis aguda25 en pacientes alérgicos con anafilaxia a penicilina y fracaso con macrólidos (IIIC).
  • Fiebre y neutropenia18.
  • FDA: Infecciones por P. aeruginosa u otras infecciones por BGN multirresistentes.
  • Para la AAP las mismas indicaciones que ciprofloxacino.

Moxifloxacino
  • Las mismas consideraciones que para levofloxacino21.
  • TBC Multirresistente22
  • En población pediátrica de más edad.

 

Ozenoxacino26
  • Impétigo no ampolloso en ≥6 meses.

 
  • Impétigo ampolloso y no ampolloso en ≥2 meses.

 

Dosificación de fluoroquinolonas más importantes en pediatría

Ciprofloxacino *#

Levofloxacino

Moxifloxacino***

Oral

Niños**
20-40mg/kg/día cada12h
Dmáx: 750 mg/dosis

Edad 6 m-5 a
15-20 mg/kg/día cada 12h
Edad ≥ 5 a
10 mg/kg/día cada 24h
Dmáx: 500 mg niños (adultos 1000mg)

 

Niños

7,5-10 mg/kg/día vía oral cada 24h Dmáx: 400 mg

Parenteral

Neonatos 7,5-12,5mg/kg/dosis cada 12h
Niños 20-30 mg/kg/día cada 12h

Dmáx: 400 mg/dosis.

ídem

 TB multirresistente:

 Lactantes, niños y adolescentes <15 años: 10 mg/kg/dosis IV/VO cada 24 h. Dmáx: 400 mg/dosis.

Adolescentes ≥15 años: 400 mg IV/VO cada 24 h.

Dmá: Dosis máxima diaria.
* En fibrosis quística se utilizarán las dosis más altas (Dmax: 2000 mg/día v.o. y 1200 mg/día vía i.v.).
** Por las características farmacocinéticas en niños de 1-5 años hay estudios que aconsejan cada 8 horas.
*** Pediamecum y Drugs.com.
# Algunos autores recomiendan 10-15mg/kg/día c/12h en lactantes.

 

QUINOLONAS DE USO TÓPICO EN ESPAÑA

Ciprofloxacino ótico

Otitis externa aguda, otorrea asociada a tubos de timpanostomía y otitis media crónica supurada causada por gérmenes sensibles a partir de los 2 años.

Ciprofloxacino oftálmico  colirio

Conjuntivitis bacterianas, úlceras corneales, abscesos corneales y queratitis causadas por cepas sensibles, en cualquier edad.

Ciprofloxacino

pomada oftálmica

Blefaritis a partir de 1 año.

Moxifloxacino oftálmico

Conjuntivitis bacteriana purulenta, causada por cepas sensibles, en cualquier edad.

Ozenoxacino

Capa fina de crema al 1% en el área afectada dos veces al día durante 5 días en >6 meses.

Los efectos secundarios suelen ser transitorios, leves y locales (irritación local, eczema, prurito, parestesia, disgeusia).

 

Referencias bibliográficas

Abreviaturas: FQ: Fluorquinolonas. AAP: Academia Americana de Pediatría. AEMPS: Agencia Española del Medicamentos y Productos Sanitarios. Cmax/CIM: Concentración máxima/Concentración mínima inhibitoria. EA: Efectos adversos. FDA: Food and Drugs Administration USA. NAC: Neumonía adquirida en la comunidad. PPE: Profilaxis post-Exposición. DMAX: Dosis máxima diaria. FQ: Fibrosis quística. IV: Vía intravenosa. OMS: Organización Mundial de la Salud.  TBC: Tuberculosis. VO: Vía oral. BGN: Bacterias gramnegativas.

Notas aclaratorias

1AEMPS: La seguridad de este tipo de antibióticos ha sido objeto de evaluación en varias ocasiones a lo largo de los últimos años, habiéndose restringido sus indicaciones terapéuticas. Los datos de consumo de 2022 indican que, a pesar de la disminución en el consumo observada en los últimos años, el grupo de las fluoroquinolonas es una de las familias de antibióticos más utilizada. Teniendo en cuenta los datos anteriormente expuestos, la AEMPS consideró necesario recordar una serie de recomendaciones de uso .
La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido ha introducido más restricciones para limitar el uso de fluoroquinolona….A partir del 22 de enero de 2024, las fluoroquinolonas administradas sistémicamente por vía oral, inyección o inhalación debe administrarse sólo cuando no existan antibióticos alternativos apropiados para su uso.

2Aumenta la capacidad de penetración a la célula bacteriana y se incrementa su actividad por la girasa, ampliando su actividad antimicrobiana, adquiriendo una menor toxicidad y una menor capacidad de generar resistencias, y modificando las propiedades farmacocinéticas.

3La probabilidad de que las bacterias desarrollen ese tipo de resistencia se relaciona con la intensidad y duración del tratamiento.

4Este mecanismo en ocasiones puede provocar cepas altamente resistentes que puede hacerse extensiva a otros antibióticos.

5Los datos farmacodinámicos indican que su actividad depende de su concentración Dos parámetros farmacodinámicos importantes: Cmáx/CIM y el área bajo la curva de concentración sérica-tiempo y la CIM (AUC/CIM), ambos ligados a la eficacia clínica.
El grado de madurez y desarrollo impactan en la exposición al fármaco e influyen en las estrategias de dosificación de las fluoroquinolonas. La falta de formulaciones orales supone un inconveniente para el uso de las fluoroquinolonas por vía enteral. Es necesario preparar suspensiones con los comprimidos o formas granulares, aumentando factores de confusión en la biodisponibilidad y eficacia de las mismas, así como errores de administración.

6Las reacciones adversas musculoesqueléticas a las FQ incluyen tendinitis o rotura de tendones, dolor muscular, debilidad muscular, dolor e inflamación de las articulaciones. En adolescentes la tendinitis fue uno de los EA más frecuentemente documentado. Se observó que los EA musculoesqueléticos presentaban un riesgo relativo (RR) de 2,69 (IC del 95 % 2,37-3,05) en adolescentes de 13 a 18 (evidencia de calidad moderada) y el riesgo del levofloxacino podría ser mayor con un RR 1,33 (IC del 95 % 1,00-1,77; evidencia de baja calidad).

7Otros efectos adversos descritos, relacionados con las FQ, y habitualmente extraídos de estudios de población adulta.

Gastrointestinales Neurológicos Cardíacos Otros
Nauseas
Vómitos
Diarrea
 Cefalea
Ansiedad
Neuropatía periférica*
Convulsiones
 Alargamiento del QT
Arritmias1
Mortalidad cardiovascular1
Aneurisma y disección de
aorta2
Insuficiencia valvular3
 Hepáticos
Sanguíneos
Cutáneos (fotosensibilidad)
Metabólicos (hipoglucemia)
*La aparición de neuropatía periférica con FQ es rápida, puede ser grave, incapacitante y permanente.
1Estudio en el que se realizó una revisión sistemática, un metaanálisis y un metaanálisis en red: se observó un incremento significativo del riesgo de arritmias y mortalidad cardiovascular. Moxifloxacino presentó la mayor probabilidad de eventos adversos cardiovasculares.
2Estudio de cohortes basado en datos vinculados a registros nacionales suecos (julio de 2006 a diciembre de 2013): apoya la idea de que el uso de FQ podría estar asociado con un mayor riesgo de aneurisma o disección aórtica.
3Las fluoroquinolonas sistémicas e inhaladas pueden aumentar el riesgo de insuficiencia/incompetencia de la válvula cardíaca:
  • Las condiciones que predisponen a la regurgitación/incompetencia de las válvulas cardíacas incluyen enfermedades de las válvulas cardíacas congénitas o preexistentes, trastornos del tejido conectivo (por ejemplo, síndrome de Marfan o síndrome de Ehlers-Danlos), síndrome de Turner, enfermedad de Behçet, hipertensión, artritis reumatoide y endocarditis infecciosa.
  • En pacientes con riesgo de insuficiencia/incompetencia de válvula cardíaca, las FQ sistémicas e inhaladas sólo deben usarse después de una cuidadosa evaluación de riesgo-beneficio y después de considerar otras opciones terapéuticas.

8“Tras la evaluación realizada por el PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) se ha concluido que las reacciones adversas musculoesqueléticas y del sistema nervioso, incapacitantes, de duración prolongada, y potencialmente irreversibles, afectan a todas las quinolonas y FQ, constituyendo un efecto de clase, por lo que se recomienda a los profesionales sanitarios:

  • No utilizar quinolonas o FQ en infecciones leves o autolimitadas salvo que otros antibióticos recomendados no puedan emplearse.
  • Indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento con este tipo de antibióticos y acudan al médico, en caso de que aparezcan síntomas relacionados con las reacciones descritas.
  • Tener presente que los pacientes de edad avanzada, trasplantados o en tratamiento con corticoides presentan un mayor riesgo de sufrir lesiones tendinosas tras la administración de quinolonas y FQ.

9Otros menos conocidos: oxolónico, piromídico, acroxacino, cinoxacino y rosoxacino.

10El de mayor actividad frente a Pseudomonas spp. Presenta además mayor actividad frente a Providencia spp., Proteus spp. y Serratia marcences.

11No comercializado en España.

12Quinolona no fluorada de uso tópico con actividad inhibidora dual frente a las enzimas implicadas en la replicación del ADN bacteriano, la ADN-girasa A y la topoisomerasa IV.

13NOTA de la AAP: Circunstancias en las que las fluoroquinolonas pueden ser útiles incluyen aquellas en las que:

  • la infección es causada por patógenos resistentes a múltiples fármacos para los que no hay alternativa segura y eficaz.
  • la terapia parenteral no es factible y ningún otro agente oral eficaz está disponible.

14 Indicaciones de la FDA:

  • Ántrax inhalado.
  • Profilaxis postexposición del ántrax inhalado.
  • ITU complicada y pielonefritis causada por E. coli.

15El tratamiento en estos casos deberá iniciarlo únicamente un médico que tenga experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística y/o de las infecciones graves en niños y adolescentes.

16Sociedades Españolas de Infectología Pediátrica (SEIP) y de Neumología Pediátrica (SENP).

17Documento de consenso sobre el tratamiento de la osteomielitis aguda y artritis séptica no complicadas” de la SEIP, de la Sociedad de Reumatología Pediátrica (SERPE) y de Ortopedia Pediátrica (SEOP):

  • Ciprofloxacino (BII) para infecciones osteoarticulares por SARM de adquisición en la comunidad, como alternativa, si no es posible la utilización de clindamicina (AII) y TMP (BII) y asociados o no a Rifampicina (CIII)
  • Se debería evitar el tratamiento con quinolonas en monoterapia.

18Recomendaciones de la SEIP (Sociedad Española de Infectología Pediátrica).

19Diferentes artículos recogen ensayos en los que el uso de ciprofloxacino oral ha dado resultados similares a otros regímenes de tratamiento antibiótico empírico. El consenso de La Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP) y la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica (SEHOP) incluye ciprofloxacino asociado a amoxicilina clavulánico o levofloxacino como una alternativa de primera línea en situaciones de bajo riesgo. En niños de alto riesgo solo en situaciones especiales o en alergia a betalactámicos.

20No para la profilaxis de las heridas por punción ni de las uñas de los pies.

21Shigella, especies de Salmonella, Vibrio cholera, o Campylobacter jejuni.

22Según la ficha técnica de este fármaco. Explícitamente lo contraindica en niños y adolescentes en crecimiento.

23La OMS en su GPC sobre TBC multirresistente de 2011 recoge a levofloxacino, moxifloxacino y gatifloxacino como fármacos en regímenes de segunda línea.

24Documento de consenso sobre etiología, diagnóstico y tratamiento de la otitis media aguda” de las Sociedades Españolas de Infectología Pediátrica (SEIP), de Pediatría Extrahospitalaria y Atención Primaria (SEPEAP), de Urgencias Pediátricas (SEUP) y de Pediatría de Atención Primaria (AEPAP).

25Documento de consenso sobre etiología, diagnóstico y tratamiento de la sinusitis” de la SEIP, la AEPAP, la SEPEAP y la sociedad de Otorrinolaringología y Patología Cérvico-Facial (SEORLPCF).

26Está aprobado en España en niños ≥ 6 meses para el impétigo no bulloso; probablemente eficaz frente al impétigo bulloso y otras infecciones cutáneas superficiales. Su mayor utilidad podría ser en el caso de bacterias resistentes o infecciones con mala evolución.

Notas: la Guía-ABE se actualiza periódicamente. Los autores y editores recomiendan aplicar estas recomendaciones con sentido crítico en función de la experiencia del médico, de los condicionantes de cada paciente y del entorno asistencial concreto; así mismo se aconseja consultar también otras fuentes para minimizar la probabilidad de errores. Texto dirigido exclusivamente a profesionales.
[i] Más información en: http://www.guia-abe.es/
[*] Comentarios y sugerencias en: laguiaabe@gmail.com

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